甲基化EGCG類似物的設計合成及抗腫瘤MDR活性研究.pdf

1、化療是一種重要的腫瘤治療方法,但腫瘤細胞多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)的出現使化療面臨嚴峻的挑戰(zhàn),甚至引起化療的失敗。腫瘤MDR是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性時會對其他未接觸過的,結構及作用機制不同的藥物產生交叉耐藥性。腫瘤MDR產生機制有很多種,其中研究最深入的包括為ABC(ATP-binding-cassette)轉運蛋白家族,與MDR相關的ABC跨膜轉運蛋白即藥物外排泵主要有三種:乳腺癌耐藥

2、蛋白(BCRP)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)和P糖蛋白(P-gp)。P-gp,BCRP和MRP三者結構相似,但外排的藥物不同。其中又以P-gp在三中轉運蛋白中作用機制研究最深入。P-gp抑制劑根據藥物選擇性、發(fā)展時間和活性大小可分為三代:以維拉帕米為代表的Ca2+通道抑制劑等為第一代 P-gp抑制劑,其缺點主要是選擇性差,毒副作用大;第二代為第一代的衍生物,包括PSC833,右維拉帕米等,第二代較第一代P-gp結合能力強,但第二代P-g

3、p抑制劑作用于P-450,干擾藥物代謝,限制了其應用;第三代P-gp抑制劑主要包括Zosuquidar(LY335979),Tariquidar(XR9576)等,選擇性較好,毒副作用低,具有良好的開發(fā)前景,目前已有多種進入臨床試驗。
　　高效、高特異性 MDR逆轉劑已經成為人們研究的熱點,雖然第三代 P-gp抑制劑選擇性較好,但是也存在體內試驗結果不夠理想等一系列問題,所以高特異性、高效、低代謝酶影響、低藥代動力學影響的 P-g

4、p抑制劑仍急待研發(fā)。本課題組多年來致力于腫瘤MDR的研究,已取得一定成果,設計合成了一系列海洋生物堿 Ningalin B、槲皮素以及EGCG(表沒食子兒茶素沒食子酸酯)的甲基化類似物,并對所合成的化合物進行了MDR逆轉活性評價。
　　EGCG為茶多酚的主要活性成分,本課題組前期對 EGCG進行了甲基化修飾,其MDR逆轉活性顯著增強,并以此為基礎設計合成了一系列EGCG的全甲基化結構類似物,其中多種化合物可逆轉人體乳腺癌耐藥細胞株

5、 LCC6MDR對紫杉醇(paclitaxel)的耐藥,甚至RF可達48.2,并且沒有發(fā)現毒副作用,而陽性對照藥維拉帕米的 RF僅為3.8。本論文在實驗室已有研究成果的基礎上,依據P-gp介導的MDR機制,以EGCG及兒茶素(C)為原料,通過改變全甲基化EGCG的C-3位側鏈基團、C-3立體構型、C-2位立體構型以及B環(huán)上甲氧基數目,采用半合成的方法合成了22個全新的甲基化EGCG類似物,所合成的化合物進行了結構確證和以 P-gp為靶點

6、的 MDR逆轉活性測試,其中15個化合物已完成P-gp介導的MDR逆轉活性測試,其中14個化合物的MDR逆轉活性高于陽性對照藥維拉帕米(RF=3.8),1μM化合物34可逆轉人體乳腺癌細胞株LCC6對paclitaxel的耐藥,其RF可達53.6。其中已經完成細胞毒測試的6個化合物結果表明所合成的化合物均無明顯細胞毒性,4個化合物已經完成EC50測試,最低可達140nmol,Therapeutic index高于714,顯示所合成的化合