海洋生物堿Ningalin B類似物的設計、合成及抗腫瘤多藥耐藥活性研究.pdf

1、腫瘤多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)使得腫瘤化療面臨嚴重挑戰(zhàn)。藥物外排是造成MDR現(xiàn)象的最主要耐藥機制之一。P-糖蛋白(P-gp)介導的外排泵在多種耐藥腫瘤中高表達并外排多數(shù)抗腫瘤藥物。截止目前，P-gp抑制劑的發(fā)展已經經歷了三代，然而，只有極少數(shù)低毒、高效、特異的P-糖蛋白抑制劑被發(fā)現(xiàn)，但卻沒有進入臨床應用的藥物。因此，尋找新型低毒、高效、特異的P-糖蛋白抑制劑是能否克服腫瘤多藥耐藥的關鍵。
　　本課

2、題組前期對海洋天然產物ningalin B進行改造，首次合成并評價了一系列吡咯二酮類全甲基化NingalinB的類似物，已經發(fā)現(xiàn)了多個苗頭化合物可以作為P-gp抑制劑進行使用。本課題擬對這些抑制劑進一步優(yōu)化，并對P-gp抑制機制進行深入系統(tǒng)地研究，以便發(fā)現(xiàn)有臨床應用前景的對P-gp特異性抑制的抗腫瘤多藥耐藥先導化合物。
　　基于實驗室前期發(fā)現(xiàn)的苗頭化合物1-4，結合實驗室前期對全甲基化NingalinB的類似物構效關系的研究，我們

3、對化合物的A、B環(huán)及取代基的種類及數(shù)目、C環(huán)取代基種類和Ningalin B二聚體進行考察，共設計并合成了29個新化合物。所有新化合物都經過NMR和HRMS驗證。
　　生物活性實驗測試使用了乳腺癌細胞株MDA435/LCC6以及耐藥細胞株MDA435/LCC6MDR進行P-gp介導的腫瘤MDR逆轉活性的研究。其中1.0μM化合物10、12、18、23、和31能夠逆轉LCC6MDR細胞對紫杉醇的耐藥，其逆轉倍數(shù)RF值分別為11.8、