含喹唑啉結(jié)構(gòu)的索拉非尼類似物的設(shè)計(jì)、合成與抗腫瘤活性評價(jià).pdf

1、索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的多激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，可有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等多種受體酪氨酸激酶，同時(shí)抑制RAF/MEK/ERK等細(xì)胞信號途徑。這說明其不僅能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來直接治療腫瘤，還能夠通過抑制新生血管的生成來間接地抑制腫瘤。對于索拉非尼的改造一直以來都是一個(gè)抗腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)。喹唑啉作為構(gòu)成小分子激酶抑制劑的重要砌塊，多個(gè)含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物獲批上市，這

2、些藥物的作用靶點(diǎn)主要是VEGFR、EGFR、PDGFR等與新生血管生成密切相關(guān)的生物靶點(diǎn)。
　　本研究在課題組以前研究成果的基礎(chǔ)上，以索拉非尼為先導(dǎo)化合物，通過生物電子等排和骨架躍遷原理，同時(shí)導(dǎo)入喹唑啉砌塊，設(shè)計(jì)并合成了24個(gè)含有硫脲結(jié)構(gòu)（A系列），16個(gè)含有脲結(jié)構(gòu)（B系列）的索拉非尼類似物。所得藥物分子結(jié)構(gòu)均未見公開報(bào)道，目標(biāo)化合物均采用1H-NMR，HRMS表征手段進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。目標(biāo)產(chǎn)物均通過MTT法測試了其對HCT-15細(xì)

3、胞株、HCT-116細(xì)胞株、SW-480細(xì)胞株、MCF-7細(xì)胞株及BGC-823細(xì)胞株的體外抗增殖活性，結(jié)果顯示：絕大多數(shù)化合物對所測試腫瘤細(xì)胞具有一定的體外抗增殖活性。其中，化合物A05，A08，A16，A18，B01，B09的抗增殖活與陽性對照藥物索拉非尼相當(dāng)，且對于不同腫瘤細(xì)胞的抑制作用具有明顯的選擇性。末端苯環(huán)上的取代基對藥物的體外抗增殖活性影響較大，末端苯環(huán)上的取代基為給電子基團(tuán)（如甲基）時(shí)，化合物的抗增殖活性下降；當(dāng)末端苯環(huán)

4、被兩個(gè)吸電子基團(tuán)（如三氟甲基、氟、氯、溴等）取代時(shí)，其抗增殖活性則增強(qiáng)。另外，含芳基硫醚化合物的抗增殖活性較結(jié)構(gòu)相似的芳基醚類化合物的抗增殖活性略強(qiáng)；脲類化合物的抗增殖活性較硫脲類化合物的抗增殖活性略強(qiáng)。在體外評價(jià)的基礎(chǔ)上，我們選取活性較好的化合物A08，A16，A18，B01，B09進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性測試。我們在健康C57BL/6小鼠體內(nèi)建立黑色素瘤B16移植模型，分別給予A08，A16，A18，B01，B09，索拉非尼及溶劑空白進(jìn)行

5、治療。結(jié)果表明，化合物A08，A18，B01，B09均有良好的體內(nèi)抑制腫瘤增長的活性，其對腫瘤的抑制率分別是索拉非尼的3~7倍；而化合物A16卻沒有明顯的體內(nèi)抑瘤活性。
　　本文采用蛋白免疫印跡法（western blot）測試了A18和B09兩種化合物對RAF/MEK/ERK細(xì)胞信號通路中關(guān)鍵蛋白激酶的抑制作用。結(jié)果表明，化合物A18能夠有效降低c-RAF和MEK的磷酸化水平，化合物B09能夠有效降低c-RAF，MEK與ERK的