腫瘤抑制基因PTEN的表觀遺傳調(diào)控及其抗腫瘤機(jī)制研究.pdf

1、東北師范大學(xué)博士學(xué)位論文腫瘤抑制基因PTEN的表觀遺傳調(diào)控及其抗腫瘤機(jī)制研究姓名：潘麗娜申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：細(xì)胞生物學(xué)指導(dǎo)教師：黃百渠;陸軍20090601A b s t r a c tT u m o r s u p p r e s s o r g e n e P T E N i sa m a j o r n e g a t i v er e g u l a t o r o f P 1 3 K ^ 氣虹c e l l u l a r

2、 s u r v i v a lp a t h w a y ．O v e r e x p r e s s i o n o f P T E N b y a d e n o v i r a lt r a n s f e c t i o ni n c r e a s e sd o x o m b i c i n ．i n d u c e da p o p t o s i s ．W 1 1 i l ed o x o r u b i c i n

3、—i n d u c e d a p o p t o s i sc a l lb e p o t e n t i a t e db y H D A C i n h i b i t o r T S A ，t h em e c h a n i s m su n d e r l y i n g t h i s p r o c e s s r e m a i nu n c l e a r ．T h e a i mo ft h i s s t u

4、 d yw a st oi n v e s t i g a t e w h e t h e rc h a n g e si nP T E Ne x p r e s s i o ni s i n v o l v e di nT S A ／d o x o r u b i c i n ．i n d u c e da p o p t o s i s ．W ef o u n dt h a td o x o r u b i c i n - i n

5、d u c e da p o p t o s i sW a se n h a n c e db y T S A ，w h i l es m a l li n t e r f e r i n g I 礬A ( s i R N A ) t a r g e t i n g t h e P T E Ng e n e i n h i b i t e d T S A ／d o x o r u b i c i n ．i n d u c e da p

6、o p t o s i s ．A l s o ，T S Ap r o m o t e dE g r - Ie x p r e s s i o n , w h i c hi s t h em a i n t r a n s c r i p t i o nf a c t o ro fP T E N ，a n d t h i sr e s u l t e di nu p r e g u l a t i o n o f P T E N e x

7、p r e s s i o n , w h i c hc o n s e q u e n t l y p o t e n t i a t e da p o p t o s i s ．M o r e o v e r , w e s h o w e d t h a t h i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e p 3 0 0 w a s a b l e t os y n e r g i

8、s t i c a l l y a c t i v a t e P T E Nt r a n s c r i p t i o n 塒t h E g r - 1 ，i m p l i c a t i n g t h e r o l e o fh i s t o n ea c e t y l a t i o ni n r e g u l a t i o no fP T E Ne x p r e s s i o n ．T h u s ，T S

9、 Ap r o m o t e dd o x o r u b i c i n ．i n d u c e da p o p t o s i st h r o u g ha m e c h a n i s m i n v o l v i n g t h es t i m u l a t i o n o f E g r - 1e x p r e s s i o n ，a c e t y l a t i o no fc o r e h i s

10、t o n e sa tt h e P T E Np r o m o t e r , a n dt h ec o n s e q u e n ti n d u c t i o no fP T E N t r a n s c r i p t i o n ．T h e s e f i n d i n g sp r o v i d e a t h e o r e t i c a lb a s i s f o rt h e r a p e u

11、t i ca p p l i c a t i o no f c o m b i n e dt r e a t m e n t so f T S A ／d o x o m b i c i n f o r C a n C e LP r e v i o u s s t u d i e s i m p l i c a t e d t h ea n t i c a n c e r e f f e c t o fV i t a m i n D ；b

12、 u tt h em e c h a n i s m su n d e r l y i n g t h i s a c t i o n h a v e n o t b e e n f u l l y e x p l o r e d ．H e r e w e s h o w e d t h a t1 ，2 5 - d i h y d r o x y v i t a m i nD 3 ( V D 3 ，t h ea c t i v ef o

13、 r mo f V i t a m i nD ) s i g n i f i c a n t l yp r o m o t e dt h ea p o p t o s i si nu n d i f f e r e n t i a t e dg a s t r i c c a n c e l “ c e l ll i n eH G C - 2 7 ，a n d t h i sW a sa c c o m p a n i e d b ya

14、c o n c u r r e n ti n c r e a s e i nP T E 】N e x p r e s s i o nu p o nV D 3 t r e a t m e n t ．C o n t r a r i l y , k n o c k d o w n o fP T E N e x p r e s s i o n b y s t a b l e t r a n s f e c t i o no f P T E N

15、s i I ⅢA r e m a r k a b l y d e c r e a s e dt h ea p o p t o s i sr a t i o ．W e f u r t h e r d e m o n s t r a t e d t h a t V D 3i n d u c e dP T E Ne x p r e s s i o n t h r o u g hV i t a m i nDr e c e p t o r ( V

16、 D R ) ．I n a d d i t i o n ，o u re v i d e n c es h o w e d t h a tV D R ，E g r - 1a n d p 3 0 0 i n d u c e dP T E Ne x p r e s s i o n i n as y n e r g i s t i c f a s h i o n ．F u r t h e r m o r e ，w e i d e n t i f

17、 i e d t h a t H D A Ci n h i b i t o r sT S A ／N a B ua n d m e t h y l a t i o n i n h i b i t o r5 - A z ap l a y e di m p o r t a n t r o l e si nV i t a m i nD ．i n d u c e da p o p t o s i st h r o u g hP 聊u p r e

18、g u l a t i o n ．D a t a p r e s e n t e di nt h i s r e p o r ta r e s u g g e s t i v e o ft h ep o t e n t i a lb e n e f i co f V i t a m i nD i n g a s t r i cc a n c e rt h e r a p i e s i na s s o c i a t i o nw i

19、 t ht h eU S e So fT S 脯a B u a n d 5 - A z a ．A l lt o g e t h e r , w eh a v ei d e n t i f i e d i nt h i st h e s i st h a tt u m o rs u p p r e s s o rg e n eP T E N i s a ne f f e c t i v et a r g e t i ng a s t r

20、i cc a n c e r t h e r a p y ．T h e s ef i n d i n g sp r o v i d eat h e r a p e u t i c a p p l i c a t i o nt h r o u g h c o m b i n e dt r e a t m e n t so f T S A ／d o x o r u b i c i n o rV D 3 f o r C a n C e LK