阿托伐他汀對(duì)EH患者單核細(xì)胞AT-,1--R的下調(diào)作用及對(duì)血壓、IMT的影響.pdf

1、1、前言1.1背景：他汀類藥物即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是臨床高膽固醇血癥和高低密度脂蛋白膽固醇血癥的首選藥物，其競爭性抑制膽固醇合成的同時(shí)，抑制了甲羥戊酸及其衍生物的形成，因而具有多效性。大規(guī)模臨床研究已證實(shí)，他汀類藥物除可有效降低血脂外，還可明顯減少心血管疾病的發(fā)病率及死亡率，其所帶來的臨床益處已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其調(diào)脂作用。目前比較肯定的他汀類藥物調(diào)脂外作用包括：改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

2、、抗血小板聚集及血栓形成、穩(wěn)定斑塊和抗炎作用等。晚近，他汀類藥物的降壓作用越來越受到重視。臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不但可降低高血脂合并高血壓患者的血壓，還可降低正常血脂的高血壓病人的血壓。歐洲的盎格魯—斯堪的那維亞大型臨床試驗(yàn)(ASCOT)證實(shí)阿托伐他汀的降壓作用不依賴于降脂作用，這種作用不僅見于未經(jīng)治療的高血壓患者，對(duì)已使用降壓藥物治療的患者，也具有協(xié)同降壓作用。 高血壓的發(fā)生發(fā)展與血管緊張素(angiotenin，AT)受體表

3、達(dá)的異常有密切的聯(lián)系。AT1-R介導(dǎo)了AngⅡ引起的心血管系統(tǒng)的主要生理和病理反應(yīng)，包括血管收縮、水鹽代謝和血管平滑肌細(xì)胞增殖。AT1-R主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞膜表面。Ichiki等觀察了他汀類藥物對(duì)培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞AT1-R表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)分別使用氟伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀后AT1-RmRNA和AT1-R蛋白水平均降低，顯示他汀類藥物可能通過干預(yù)AT1-R的表達(dá)，產(chǎn)生調(diào)節(jié)血壓作用。同樣，他汀類藥物對(duì)

4、AT1-R下調(diào)作用也可出現(xiàn)在單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面，且呈劑量依賴性。 EH作為AS的主要危險(xiǎn)因素可加速AS的發(fā)生和發(fā)展。AS是一種全身慢性疾病，其病變主要累及體循環(huán)的大中動(dòng)脈，如頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈常同時(shí)發(fā)生AS。隨著B型超聲技術(shù)的發(fā)展，通過測量外周動(dòng)脈的內(nèi)膜中層厚度(IMT)和斑塊能夠非侵入性地研究動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變。許多研究表明增大的IMT與各種心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)，如年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、血壓變異和高LDL

5、膽固醇等。近來的一些危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果表明：他汀類藥物能夠減緩或逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈IMT的進(jìn)展。 但需要指出的是既往AT1-R的下調(diào)實(shí)驗(yàn)多是在體外進(jìn)行，他汀類藥物在體外培養(yǎng)液中的濃度都高于口服藥后體內(nèi)濃度，那么他汀類藥物對(duì)AT1-R的下調(diào)作用在臨床中是否也可以同樣獲得呢?短期合用他汀類藥物對(duì)頸動(dòng)脈IMT和斑塊的影響又如何呢? 1.2目的：探討EH患者應(yīng)用阿托伐他汀后AT1-R密度及血壓、血脂、IMT及斑塊改變情況。

6、2.實(shí)驗(yàn)材料和方法2.1研究對(duì)象：原發(fā)性高血壓(EH)78例，平均年齡為63.4±7.26歲，男性31例，女性47例，并記錄既往高血壓治療用藥情況。均符合1999年世界衛(wèi)生組織國際高血壓學(xué)會(huì)(WHO/ISH)制定的高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且收縮壓≥140mmHg且≤179mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg且≥109mmHg；排除繼發(fā)性高血壓、急性冠脈綜合征、繼發(fā)性高膽固醇血癥、慢性心功能不全及嚴(yán)重肝腎功不全等疾??；EH組患者又按血清膽固醇水

7、平分為正常膽固醇組(NC)和高膽固醇組(HC)組，兩組各有39例病人。高膽固醇血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)按我院生化檢查指標(biāo)為：血清總膽固醇(TC)≥5.7mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.1mmol/L。正常健康對(duì)照組共20例，系來自我院門診、特診或體檢中心進(jìn)行體檢者，年齡18～75歲，平均年齡62.5±8.34，其中男性8人，女性12人。均經(jīng)病史、體檢、動(dòng)態(tài)血壓、靜息心電圖、超聲、胸片、肝腎功能及血脂、血糖等檢查未顯示有器質(zhì)性疾

8、病健康者。 2.2治療方法：NC組和HC組再按隨機(jī)數(shù)字表分別分為他汀治療組和對(duì)照組。具體治療方法為：他汀治療組予氨氯地平5mg+阿托伐他汀20mg，口服，每天一次，共觀察8周；對(duì)照組予氨氯地平5mg，口服，每天一次，不使用他汀類藥物，也觀察8周。治療過程中如果收縮壓突然升高至180mmHg以上和(或)舒張壓升高至110mmHg以上，可短時(shí)間加用利尿劑等降壓藥物。所有患者其他治療如降糖、抗血小板等治療繼續(xù)同前。2.3測定指標(biāo)及療效

9、觀察：健康對(duì)照組檢測血壓、血脂、頸動(dòng)脈超聲及單核細(xì)胞AT1-R密度一次，NC組和HC組治療前分別檢測上述指標(biāo)，服藥8周后復(fù)查上述指標(biāo)。血壓測量方法：按照1999年國際高血壓聯(lián)盟血壓測量指南頸動(dòng)脈超聲檢查，探頭頻率為5～12MHz，所有觀察對(duì)象均由一名有豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師操作。測量方法：按Washington標(biāo)準(zhǔn)分別測量IMT、D、IMT/D及斑塊。血脂測量：血脂濃度采用日立7170A全自動(dòng)生化分析儀測定，LDL-C直接測定。外周血單核細(xì)

10、胞表面血管緊張素Ⅱ1型受體密度測定(AT1-R)由流式細(xì)胞儀測定。儀器及試劑：流式細(xì)胞儀由美國BECKMAN-COULTER(貝克曼-庫爾特)公司生產(chǎn)?？瞻讓?duì)照試劑鼠IgG1、鼠抗人AT1-R和兔抗鼠IgG-FITC均為美國SantaCruz公司提供(306，SantaCruz)。 2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)量資料采用(-x±s)，組間比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較用卡方檢驗(yàn)和等級(jí)治療的秩和檢驗(yàn)(Mann-WhitneyTest)，各指標(biāo)

11、間比較采用Pearson相關(guān)性分析，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用SPSS10.0分析軟件。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 3、結(jié)果3.1健康對(duì)照組與EH患者一般情況比較：兩組在年齡、性別比等無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。 3.2EH組內(nèi)正常膽固醇組(NC)和高膽固醇組(HC)分別分為他汀治療組和對(duì)照組，即NCS、NCC、HCS和HCC。其中NC和HC組內(nèi)各他汀治療組和對(duì)照組在血壓、血脂、IMT/D值、頸動(dòng)脈斑塊及血單核細(xì)胞AT1

12、-R密度等方面無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。 3.3EH組內(nèi)血壓、IMT、IMT/D、頸動(dòng)脈斑塊及單核細(xì)胞AT1-R密度明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.05)；EH組內(nèi)HC組膽固醇高于NC組(P＜0.05)；EH各組內(nèi)患者經(jīng)8周治療后血壓較前明顯降低(P＜0.05)，以他汀治療組下降更加明顯，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；NCC、HCC組血脂改變不明顯(P＞0.05)，NCS和HCS血脂改變明顯，TC、TG、LDL-

13、C下降明顯，HDL-C明顯增高(P＜0.05)；治療后IMT及IMT/D均下降(P＜0.05)，治療后各亞組內(nèi)他汀治療組與對(duì)照組比較下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后頸動(dòng)脈斑塊較對(duì)照組斑塊改善不明顯(P＞0.05)，但治療組中位數(shù)較對(duì)照組有下降趨勢；AT1-R密度對(duì)照組改變不明顯，他汀治療組下降明顯(P＜0.05)；AT1-R密度與血壓、IMT呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為0.709和0.779。 4.結(jié)論4.1阿托伐他汀可以