新型噻二嗪三酮類HIV-1 NNRTIs的設(shè)計、合成與活性研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合征俗稱艾滋病(Acquried immunodeficiency syndromeAIDS)，是由人免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus HIV）引起的以全身性嚴重免疫缺陷為主要特征、并發(fā)一系列機會性感染及腫瘤的致命性傳染病。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，其逆轉(zhuǎn)錄過程就是在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，以病毒RNA為模板合成前病毒DNA的過程。之后前病毒DNA迅速整合到宿主DNA中，進而完成轉(zhuǎn)錄、翻譯

2、等整個生命周期。
　　 逆轉(zhuǎn)錄酶在病毒生命周期中的獨特功能使其成為抗病毒治療的重要靶點。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為兩類:核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑普遍具有高效低毒、選擇性好、可以與其他藥物協(xié)同作用等一系列優(yōu)點，成為高效抗逆轉(zhuǎn)錄治療(HAART)的重要組成部分。然而，HIV-1極易產(chǎn)生變異，RT耐藥毒株的頻繁出現(xiàn)使臨床藥物治療面臨重大挑戰(zhàn)，因此研究新型抗耐藥性NNRTIs已成為抗HIV-1研究的當(dāng)務(wù)之急。

3、>　　 1-[（2-羥基乙氧基）甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶(HEPT)是最早發(fā)現(xiàn)的NNRTIs之一，后續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化導(dǎo)致了HEPT類NNRTIs的發(fā)現(xiàn)。HEPTs不僅抗HIV-1活性好，藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)秀，而且對許多變異毒株也具有良好的抑制活性。對HEPT衍生物與RT的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析、NNRTIs的作用機制以及NNRTIs與NNIBP的結(jié)合模式的研究，推動了HIV-1NNRTIs類藥物的研究與開發(fā)。
　　 本課題在綜合HEP

4、T類化合物構(gòu)效關(guān)系和分子模擬的基礎(chǔ)上，按照生物電子等排體藥物設(shè)計原理，構(gòu)建起與HIV-1RT疏水腔結(jié)合能力更強的1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮類新的雜環(huán)體系。同時采用HEPT以及部分DABO類抑制劑的高活性取代基，指導(dǎo)兩個取代延伸π電子體系結(jié)構(gòu)多樣性的修飾。其中N-1位選取了HEPT類化合物不同類型、不同結(jié)構(gòu)的強取代基團。C-5位取代基選用了苯環(huán)及空間體積較大的萘環(huán)，旨在增加與該區(qū)域與Tyr181、Tyr188等氨基酸的π-π堆積

5、作用，提高誘導(dǎo)形成NNIBP的能力;同時希望與保守性氨基酸Trp229、Phe227產(chǎn)生相應(yīng)的疏水作用，增強對RT耐藥株的抑制活性。由此構(gòu)建新型的4，5，6-三取代1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮類衍生物。
　　 目標(biāo)化合物的合成分別以萘乙酸和苯乙酰氯為原料，與麥氏酸經(jīng)過?；磻?yīng)生成5位取代的麥氏酸衍生物，隨后與硫酰胺進行環(huán)合生成關(guān)鍵中間體，然后C-4進行溴代，最后再N-1位引入不同取代基，合成32個化合物，其結(jié)構(gòu)由MS、I

6、R和NMR等波譜分析所證實。
　　 對合成的噻二嗪-1，1，3-三酮類衍生物進行了活性評價，體外抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性試驗結(jié)果表明，大部分化合物具有抑酶活性，其中活性最好的化合物為BN-6、BN-7、BN-10和BP-3，其IC50分別為0.11、0.08、0.26和0.55μM，與對照藥物NVP和TMC125相當(dāng)。但細胞水平的抗HIV活性結(jié)果顯示，所合成的噻二嗪衍生物未顯示出顯著的抑制活性，這一結(jié)果可能與化合物的穩(wěn)定性、細

7、胞代謝機制等因素有關(guān)。
　　 總之，本課題在結(jié)合HEPT類NNRTIs結(jié)構(gòu)特點、結(jié)合模式和構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)生物電子等排體、分子雜合等藥物設(shè)計原理，設(shè)計并合成了共計32個結(jié)構(gòu)全新的4，5，6-三取代1，2，6-噻二嗪-1，1，3-三酮類衍生物，其結(jié)構(gòu)由光譜分析確證。體外抑酶活性試驗發(fā)現(xiàn)了多個化合物對野生型HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶具有良好的抑制活性，但細胞水平抗HIV-1試驗卻無明顯活性。因此，進一步合理設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化正在進行當(dāng)