新型1,2,6-噻二嗪二酮類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合征(俗稱艾滋病，acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)主要是由人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)引起的，以攻擊人體免疫系統(tǒng)為主的一類嚴(yán)重的傳染性疾病。逆轉(zhuǎn)錄酶在HIV-1的生命周期中扮演著重要的角色，負(fù)責(zé)將HIV-1的遺傳物質(zhì)RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA，是病毒完成復(fù)制所必需的。
　　非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)作為高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法（HAART）的關(guān)鍵組成成分，具有高效、低毒

2、、高選擇性、抗耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。盡管抗艾藥物治療有效地控制了艾滋病發(fā)病率、降低了死亡率，但由于病毒基因突變導(dǎo)致的耐藥性很大程度上限制了臨床藥物的使用，因此開(kāi)發(fā)新型的抗耐藥艾滋病治療藥物顯得尤為迫切。
　　新型“雜環(huán)-NH-取代苯”類、DABO和DAPY類NNRTIs是目前抗艾滋藥物研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，他們對(duì)多種變異型毒株都有效，而且具有選擇性高、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好的優(yōu)勢(shì)。尤其是新一代DAPY類衍生物中已有2種藥物分別在2008年和201

3、1年由FDA批準(zhǔn)上市。
　　本課題在基于以上先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、結(jié)合模式和構(gòu)效關(guān)系分析的基礎(chǔ)上，對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)合成了新型1，1-二氧-1，2，6-噻二嗪芳基胺類衍生物（A系列化合物）和新型1，1-二氧-1，2，6-噻二嗪類DABO-DAPY雜化體（B系列化合物）兩個(gè)系列的噻二嗪衍生物。基于生物電子等排體原理，兩個(gè)系列的化合物中都引入能與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合口袋(NNIBP)中關(guān)鍵氨基酸形成更多氫鍵的1，1-二氧-1，2

4、，6-噻二嗪雜環(huán)體系，增強(qiáng)與NNIBP的結(jié)合能力從而提高抗病毒活性?？紤]到NNRTIs分子的柔性需求，在1，1-二氧-1，2，6-噻二嗪芳基胺類衍生物（A系列化合物）中B部分與苯氧基之間引入亞甲基，增強(qiáng)B部分的柔性以使該類化合物能夠更好地與NNIBP中的疏水性氨基酸Try181、Tyr188、Trp229及Phe227形成的疏水口袋形成π-π相互作用或其他范德華相互作用。而利用分子雜合的概念設(shè)計(jì)了一類1，1-二氧-1，2，6-噻二嗪類D

5、ABO-DAPY雜化體（B系列化合物），一方面保留DABO類化合物C-6位的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)，該部分可與Tyr181、Tyr188、Trp229及Phe227等疏水性氨基酸形成π-π堆積作用;另一方面采用DAPY右翼的優(yōu)勢(shì)取代基，該部分伸向NNIBP的溶劑開(kāi)口區(qū)，增強(qiáng)與氨基酸的相互作用。由此共設(shè)計(jì)了A、B兩個(gè)系列共計(jì)45個(gè)新型的1，1-二氧-1，2，6-噻二嗪雜環(huán)衍生物。
　　利用Sybyl-X1.1對(duì)所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物進(jìn)行對(duì)接分析，結(jié)果

6、顯示兩個(gè)系列的化合物與先導(dǎo)化合物的結(jié)合模式相似，保持了與NNIBP中關(guān)鍵氨基酸的相互作用，并且新引入的噻二嗪環(huán)能與Lys101和Glu138形成更多的氫鍵，有可能增強(qiáng)化合物與RT的結(jié)合能力。
　　A、B兩個(gè)系列的化合物以不同的羧酸為原料，與麥?zhǔn)纤岱磻?yīng)后生成5位取代的麥?zhǔn)纤嵫苌铮缓笈c硫酰胺環(huán)合生成噻二嗪母環(huán)，再與TsCl反應(yīng)生成母環(huán)羰基被活化的關(guān)鍵中間體。關(guān)鍵中間體再與合成的取代基反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。所合成的45個(gè)化合物經(jīng)過(guò)光譜分

7、析驗(yàn)證。
　　對(duì)所合成的噻二嗪衍生物進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，體外細(xì)胞水平抗HIV活性測(cè)定結(jié)果顯示，A系列化合物未表現(xiàn)出顯著的抗病毒活性，原因可能與化合物性質(zhì)、細(xì)胞吸收代謝等機(jī)制有關(guān)。B系列化合物的細(xì)胞水平抗HIV活性正在測(cè)定中。但初步的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性結(jié)果表明，B系列化合物大部分具有抑制RT的活性，某些化合物的活性甚至優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥NVP（IC50=2.38μM），其中最好的兩個(gè)化合物為Ba9(IC50=0.270μM)和Bb7(IC50=