噁二唑與咪唑并吡嗪類新型HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immuno deficiency syndrome，AIDS)，俗稱艾滋病，是由人體免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染并導(dǎo)致人體防御機(jī)能缺陷而易于發(fā)生機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的臨床綜合征。HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞科成員，其逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程需要逆轉(zhuǎn)錄酶的參與。逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse transcfiptase，RT)是病毒復(fù)制周期中的關(guān)鍵酶，因此成為抗

2、病毒藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)。
　　按照化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的不同，RT抑制劑可以分為核苷類抑制劑(NRTIs)和非核苷類抑制劑(NNRTIs)兩大類。前者作為RT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和DNA鏈合成的終止劑，而后者為非競(jìng)爭(zhēng)性變構(gòu)抑制劑，通過(guò)干擾RT的活性構(gòu)象發(fā)揮抗HIV作用。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有高效低毒、選擇性高等優(yōu)點(diǎn)，成為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(Highlyactive antiretrovir althe rapy，HAART)的重要組

3、成部分。然而，耐藥株的迅速出現(xiàn)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差等問(wèn)題也給臨床治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)新型NNRTIs也成為科學(xué)研究的重要方向。
　　1.新型噁二唑類HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究
　　本論文在綜合了2-芐基-5-苯胺-噁二唑類、芳唑巰乙酰胺類HIV-1NNRTIs的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和結(jié)合模式的基礎(chǔ)上，以分子雜合的藥物設(shè)計(jì)理念為指導(dǎo)，將噁二唑類NNRTIs右側(cè)苯胺替換為巰乙酰胺藥效團(tuán)，再將酰胺改造為clickchemistry

4、形成的生物電子等排體1，2，3-三氮唑以形成多重氫鍵作用，將苯環(huán)改為芐基以使分子能夠深入P236周圍的溶劑開(kāi)口區(qū)，增加抑制劑與NNIBP的結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型噁二唑類HIV-1NNRTIs。目標(biāo)化合物的合成以2，6-二氯苯乙酸為起始原料，與水合肼反應(yīng)生成酰肼后，再與二硫化碳環(huán)合生成巰基噁二唑中間體，再接著與溴丙炔進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成末端炔基化合物，之后與各種疊氮取代基發(fā)生clickchemistry反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)目標(biāo)化

5、合物進(jìn)行了細(xì)胞水平抗HIV-1活性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示其對(duì)HIV-1的抑制作用不明顯，這可能與化合物的理化性質(zhì)、分子活性構(gòu)象的展開(kāi)等有關(guān)。
　　2.新型咪唑并吡嗪類HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究
　　咪唑并吡嗪類目標(biāo)化合物根據(jù)依曲韋林與RT的結(jié)合模式和構(gòu)效關(guān)系研究，運(yùn)用生物電子等排原理，以咪唑并吡嗪母環(huán)代替依曲韋林的嘧啶母環(huán)，在保留原有優(yōu)勢(shì)取代基的基礎(chǔ)上，期望駢合咪唑環(huán)的引入能夠使目標(biāo)化合物與V179/G138溶劑開(kāi)口區(qū)周圍

6、的氨基酸產(chǎn)生相互作用，從而增加與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑疏水腔多位點(diǎn)的結(jié)合力。目標(biāo)化合物的合成以2-氨基-3，5-二溴吡嗪為起始原料，經(jīng)與40％氯乙醛成環(huán)生成咪唑并吡嗪母環(huán)，再經(jīng)兩翼芳環(huán)取代得到相應(yīng)的終產(chǎn)物。體外抑制RT活性試驗(yàn)顯示，MP-4c活性與TMC125相當(dāng)，大部分化合物的活性明顯高于奈韋拉平，活性結(jié)果使設(shè)計(jì)思想得到驗(yàn)證。分子模擬結(jié)果顯示化合物的結(jié)合模式與設(shè)計(jì)思想吻合，這為結(jié)構(gòu)改造提供了新思路。
　　總之，本文根據(jù)分子雜合、