新型HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）——取代苯并咪唑衍生物的設(shè)計(jì)合成及活性評(píng)價(jià).pdf

1、艾滋病是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的傳染性疾病。在臨床治療藥物中，非競(jìng)爭(zhēng)性的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)具有高效低毒、與其它藥物協(xié)同作用、作用機(jī)制明確以及結(jié)構(gòu)多樣性等特點(diǎn)，但是極易產(chǎn)生耐藥性。因此，開(kāi)發(fā)具有新型結(jié)構(gòu)、能抗耐藥性的新一代NNRTI類藥物是近年來(lái)抗HIV藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本課題基于該類藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和定量構(gòu)效關(guān)系，擬用源頭設(shè)計(jì)的方法尋找具有新型結(jié)構(gòu)、能有效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶或能抗耐藥性的NNRTI類新先導(dǎo)

2、化合物。 本課題基于多種不同結(jié)構(gòu)的NNRTI類活性化合物的生物信息，運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，建立了CoMFA和CoMSIA兩種3D-QSAR可靠模型。并以臨床候選藥TMC-125為參照，用該模型對(duì)系列設(shè)計(jì)化合物的活性進(jìn)行了理論預(yù)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1，2-芳基/芐基/苯胺基取代的苯并咪唑類化合物有可能成為新型抗HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。據(jù)此我們?cè)O(shè)計(jì)、合成了26個(gè)1，2-雙取代苯并咪唑類新化合物。所有目標(biāo)化合物在MT-2細(xì)胞上進(jìn)行

3、了抗HIV活性評(píng)價(jià)，其中3個(gè)化合物顯示了明顯的抗HIV活性?；衔颰-24在MT-2細(xì)胞試驗(yàn)中抑制病毒復(fù)制能力較強(qiáng)(EC50=9.81μM)，其活性在MT-4細(xì)胞試驗(yàn)中得以確證(EC50=48.14μM)。但該化合物的毒性較大，在上述兩種試驗(yàn)中的TI分別為2.51和2.93；化合物T-11的活性與T-24相當(dāng)(EC50=15.3μM)，但毒性較低(CC50=234.2μM)?；衔颰-1在MT-4和MT-2細(xì)胞及RT酶均顯示出抗HIV活