2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、長(zhǎng)春花屬生物堿(Vica Alkaloids)是從植物長(zhǎng)春花Catharanthus roseus(L.) G.Don中提取得到或者在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的一類(lèi)生物堿的總稱(chēng),其中的多種活性結(jié)構(gòu)具有很好的抗腫瘤活性,因而對(duì)長(zhǎng)春花屬生物堿進(jìn)行高活性化合物的篩選以及在此基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以期得到活性更高、副作用更小的新的結(jié)構(gòu)備受關(guān)注。長(zhǎng)春瑞濱正是通過(guò)半合成得到的長(zhǎng)春花屬高效抗腫瘤藥物的代表。 本論文首先建立了從長(zhǎng)春堿合成長(zhǎng)春瑞

2、濱的合成及純化工藝。長(zhǎng)春堿在以乙醚為反應(yīng)溶劑,CO2Cl2 與DMF 反應(yīng)生成的復(fù)合物為脫水劑,底物濃度為20 mmol/L,25℃下反應(yīng)得到脫水長(zhǎng)春堿,收率為64.52±1.17%,高于文獻(xiàn)報(bào)道的最大值55%。 同時(shí)在該合成過(guò)程中,首次發(fā)現(xiàn)報(bào)道了6’-Nb-oxide-leurosine,3,4-demthyl-leurosine,3- demthyo-leurosine等三種相關(guān)的副產(chǎn)物。脫水長(zhǎng)春堿在經(jīng)過(guò)溴代及縮環(huán)水解反應(yīng)后

3、,得到長(zhǎng)春瑞濱,經(jīng)過(guò)對(duì)溴代反應(yīng)過(guò)程的單因素分析,得到了較好的工藝條件,長(zhǎng)春瑞濱的收率為66.34±1.44%,與文獻(xiàn)報(bào)道的最大值64%基本持平。并且,通過(guò)研究得到了硅膠干柱結(jié)合反向MCI-GEL CHP-20 柱分離的新純化方法,能夠得到純度大于98%的長(zhǎng)春瑞濱,分離總收率達(dá)到80%,高于傳統(tǒng)反復(fù)硅膠分離法的70%的收率。 其次,建立了基于生物信息學(xué)的長(zhǎng)春花屬生物堿抗腫瘤活性虛擬評(píng)價(jià)的新方法,并對(duì)合成過(guò)程中的副產(chǎn)物進(jìn)行了活性評(píng)價(jià)

4、,發(fā)掘其應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)春花屬生物堿與紫杉醇具有同樣的結(jié)合部位,都位于微管蛋白1jff的β亞基,該結(jié)合部位是一個(gè)類(lèi)似于“凹陷”的區(qū)域。長(zhǎng)春瑞濱及長(zhǎng)春氟寧與1jff的結(jié)合“吻合度”最好,通過(guò)分子對(duì)接分析,將長(zhǎng)春氟寧上的F 原子用短C 鏈的結(jié)構(gòu)取代,或許會(huì)得到活性更好的小分子。6’-Nb-oxide-leurosine 也表現(xiàn)出與微管蛋白具有較低的對(duì)接能,推測(cè)該化合物具有較高的抗腫瘤活性。并且根據(jù)其對(duì)接結(jié)構(gòu)分析,將3 位的-OCH3

5、用C鏈較長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)取代,將會(huì)得到比6’-Nb-oxide-leurosine 活性更高的結(jié)構(gòu)。 本論文還首次建立了從長(zhǎng)春堿化學(xué)合成6’-Nb-oxide-leurosine的工藝,反應(yīng)的總收率為67.61±2.11%。并且建立了該化合物合成長(zhǎng)春瑞濱的方法,充分利用該途徑能將從H2SO4-VBL 合成VNR的合成總收率從44.79±1.58%提高到50.03±1.73%,遠(yuǎn)大于文獻(xiàn)報(bào)道的最大值44.8%再次,首次利用基于甘草細(xì)胞(G

6、lycyrrhiza uralensis Fisch)的生物轉(zhuǎn)化的方法得到了6’-Nb-oxide-leurosine。8.0 g的甘草細(xì)胞在250 ml 液體培養(yǎng)條件下,最大能將26 mg的硫酸長(zhǎng)春堿完全進(jìn)行轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化率為84.5±2.01%,遠(yuǎn)高于化學(xué)合成的收率,為6’-Nb-oxide-leurosine的獲取提供了全新的來(lái)源途徑。 本文還分別利用混合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)及響應(yīng)面分析技術(shù)等先進(jìn)的過(guò)程優(yōu)化技術(shù)對(duì)長(zhǎng)春

7、瑞濱的合成過(guò)程進(jìn)行了優(yōu)化。得到了合成脫水長(zhǎng)春堿的最佳工藝為:底物濃度為15 mmol/L,脫水劑用量與底物摩爾比為50,反應(yīng)溫度20℃,反應(yīng)時(shí)間12 h,萃取劑乙醚與二氯甲烷的體積比10:1。在此條件下的實(shí)驗(yàn)收率為70.884±1.12%,比單因素分析后得到的結(jié)果64.52±1.17%有較大程度上的提高。最佳溴代反應(yīng)工藝條件為:NBS 用量為1.07 mol/mol(與底物當(dāng)量比)、TFA 用量為22Ml/L(每L 反應(yīng)體系加入的Ml數(shù)

8、)、反應(yīng)溫度為-68℃。在此工藝條件下,實(shí)際的反應(yīng)收率為70.56±0.33%,高于優(yōu)化前的66.34±1.44%。 利用最終優(yōu)化好的條件,進(jìn)行反應(yīng),將從硫酸長(zhǎng)春堿合成長(zhǎng)春瑞濱的合成總收率從44.79±1.58%提高到50.01±1.27%,高于文獻(xiàn)報(bào)道的最大值44.8%,而若充分考慮6’-Nb-oxide-leurosine的補(bǔ)充途徑,合成過(guò)程總收率將達(dá)到55.21±1.73%,大大高于文獻(xiàn)報(bào)道的最大值。 最后,以小試

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