TOPOⅡ抑制劑抑制H460細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制初步研究.pdf

1、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(Topoisomerase,TOPOⅡ)是一種真核生物生存所必需的泛酶,調(diào)節(jié)DNA超螺旋狀態(tài)和解旋狀態(tài)的相互轉(zhuǎn)換,在DNA主鏈上產(chǎn)生雙鏈斷裂,還能在DNA復(fù)制完成后使相互交聯(lián)的姐妹染色單體分開(kāi),參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組、染色體的組織等過(guò)程.腫瘤細(xì)胞中TOPOⅡ的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常體細(xì)胞,因此TOPOⅡ已成為抗腫瘤藥的重要作用靶點(diǎn).TOPOⅡ抑制劑主要通過(guò)損害拓?fù)涿高B接斷裂DNA的能力、增強(qiáng)DNA斷裂的速度,穩(wěn)定斷裂復(fù)

2、合物或者以"閉合蛋白夾"的形式捕獲酶,使之不能結(jié)合到DNA上,從而抑制正常的細(xì)胞生長(zhǎng),它分為T(mén)OPOⅡ β抑制劑和TOPOⅡα抑制劑兩種.XK469是一種新型的、人工合成的喹喔啉-苯氧基丙酸的衍生物,初步的研究表明它是一種TOPOⅡ β抑制劑.在體外,XK469及其多種類似物對(duì)于多種實(shí)體瘤、特別是具有多抗藥性者都具有較強(qiáng)的抑制作用,而且毒性低于目前常用的化療藥物,有良好的應(yīng)用前景,但是對(duì)于它及其異構(gòu)體XN472對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷還不清楚.

3、綜合上述結(jié)果:TOPOⅡ抑制劑體外誘導(dǎo)H460細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期阻滯,具有生長(zhǎng)抑制的作用;TOPOⅡ抑制劑可通過(guò)影響細(xì)胞周期調(diào)控因子cdc2蛋白磷酸化水平,從而阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)程,發(fā)揮抗腫瘤作用;7-氯結(jié)構(gòu)對(duì)維持XK469的功效具有非常重要的作用;TOPOⅡ α抑制劑誘導(dǎo)H460細(xì)胞內(nèi)14-3-3 σ表達(dá),可能是細(xì)胞內(nèi)維持細(xì)胞周期阻滯的重要因素;TOPOⅡ β抑制劑不能誘導(dǎo)H460細(xì)胞內(nèi)表達(dá)14-3-3 σ;14-3-3 σ蛋白的表達(dá)差異