FG020326克服多藥耐藥細胞對泰素帝凋亡抗性的研究.pdf

1、中山大學碩士學位論文F767616FG020326克服多藥耐藥細胞對泰素帝凋亡抗性的研究申請人姓名：導師姓名：專業(yè)名稱：王秀文符立梧教授腫瘤藥理學槲委篡簍之“僅／答辯主席：五沙Y孫答辯委員：／濃腫璞—一中山大學腫瘤防治中心廣州中國2005年5月22日FG020326克服多藥耐藥細胞對泰素帝凋亡抗性的研究時引起抗癌藥物誘導的凋亡作用減弱?；瘜W治療中腫瘤對抗癌藥物的耐受也多與藥物誘導凋亡減少有關。P—gp的一個重要功能就是阻礙凋亡級聯(lián)信號，

2、抑制大多數(shù)抗癌藥物誘導細胞凋亡的核心通路caspase依賴性細胞凋亡。P—gp使耐藥細胞免于多種形式的依賴caspase的凋亡，尤其抑制一些凋亡刺激引起的caspase一3和8的激活。進一步研究發(fā)現(xiàn)P—gP雖不影響死亡誘導信號復合體的形成，但卻能抑制隨后caspase一8的自身激活，從而抑制死亡受體途徑誘導的凋亡。很多學者認為腫瘤細胞的抗凋亡作用實質是化療藥物誘導的凋亡途徑不能活化?？朔蛲隹剐裕孓D多藥耐藥逐漸成為抗腫瘤治療的策略。目

3、前的MDR逆轉劑主要針對P—gp發(fā)揮逆轉多藥耐藥作用。P—gp過表達的細胞，抗pgP的抗體和逆轉劑與克服caspase活性抑制以及相應的凋亡耐受密切相關。提示MDR逆轉劑作用引起的細胞死亡可能具有caspase依賴性凋亡特點，為MDR逆轉劑作用機制的研究提供了新思路。泰素帝主要通過誘導凋亡發(fā)揮細胞毒作用，其耐藥與P糖蛋白(P—gp)的關系密切。FG020326是一類多芳基取代咪唑化合物，增加阿霉素在腫瘤細胞內的積累，抑制P—gp的功能，

4、體內有較好的逆轉活性。本研究進一步探討FG020326在克服MDR細胞對泰素帝凋亡抵抗作用中的可能機制。2方法MTT法測定FG020326、FG020327、FG020318體外逆轉MDR的作用，耐藥倍數(shù)以IC50目#镕／IC50t#镕表示，逆轉倍數(shù)以IC50(Tx，)／ICSO(『mm#柳表示。DNALadder瓊脂糖凝膠電泳檢測凋亡細胞梯形條帶，Hoechst33258染色后熒光顯微鏡觀察凋亡細胞形態(tài)，流式細胞儀檢測亞凋亡峰，wes