上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義及卡鉑經(jīng)靜脈和腹腔給藥在腹膜后淋巴結(jié)分布的動(dòng)物試驗(yàn)研究.pdf

1、卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，具有早期診斷率低、五年生存率低、死亡率高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是上皮性卵巢癌的重要轉(zhuǎn)移途徑，Ⅲ期和Ⅳ期的卵巢癌患者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為55％～75％。即使在初次手術(shù)不全或未清掃淋巴結(jié)的Ⅱ期和Ⅱ期卵巢癌患者中，補(bǔ)充行腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)后也可發(fā)現(xiàn)有10％～20％的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是上皮性卵巢癌的重要預(yù)后因素。本課題病例回顧性研究部分的目的是通過分析上皮性卵巢癌

2、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素及影響上皮性卵巢癌預(yù)后和復(fù)發(fā)的因素，進(jìn)一步探討上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義，以及積極治療上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。 以往研究認(rèn)為，靜脈化療后藥物到達(dá)腹膜后淋巴結(jié)的濃度較低，不能有效殺滅轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，而已有臨床實(shí)驗(yàn)研究表明腹腔化療可以在腹膜后淋巴結(jié)達(dá)到較靜脈化療高約2-3倍的藥物濃度。但臨床上由于受到對(duì)患者組織、血液取材的限制，不能進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。本課題動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分通過測(cè)定卡

3、鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥后在新西蘭白兔血漿和腹膜后淋巴結(jié)內(nèi)的藥物濃度，取得卡鉑經(jīng)兩種給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為臨床選擇卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療方法提供依據(jù)。 材料與方法：本課題的第一部分為病例回顧性研究，選取1985年～2000年我院收治的，行腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)或活檢術(shù)的171例上皮性卵巢癌患者，對(duì)其病歷資料進(jìn)行回顧性的研究，用χ2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier、Logistic回歸和COX模型回歸方法分析上皮性卵巢癌患者腹膜后

4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素及影響上皮性卵巢癌患者的預(yù)后和復(fù)發(fā)的因素。 本課題的第二部分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，共用新西蘭白兔雌性132只，其中12只用于卡鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥后血漿的取材，120只用于卡鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥后組織的取材。取材時(shí)間點(diǎn)分別為給藥后0.083(5min)、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72h。外周血標(biāo)本經(jīng)抗凝離心分離出血漿，將組織標(biāo)本稱重、干燥和消化。用原子吸收光譜法測(cè)定血漿和組織標(biāo)本的總鉑濃度。應(yīng)用梯形法及

5、公式法分別計(jì)算鉑濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)及有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用正態(tài)性檢驗(yàn)及獨(dú)立性T檢驗(yàn)進(jìn)行血漿和組織的鉑濃度及藥代參數(shù)的比較。 結(jié)果： 一、上皮性卵巢癌患者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義： 1.本研究單因素分析顯示，患者年齡(P＜0.05)、腫瘤病理類型(P＜0.01)、分化程度(P＜0.01)以及臨床分期(P＜0.001)等與上皮性卵巢癌患者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。而在多因素分析中，僅有臨床分期(P＜0.00

6、1)是影響上皮性卵巢癌患者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，提示晚期卵巢癌更易發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。 2.單因素分析顯示，患者年齡(P=0.001)、腫瘤分化程度(P=0.0001)、臨床分期(P=0.0001)和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.0001)是影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的因素。而多因素分析時(shí)顯示僅有臨床分期(P=0.001)和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.034)是影響上皮性卵巢癌患者預(yù)后的因素。晚期卵巢癌患者的預(yù)后較早期明顯為差

7、。有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的五年總生存率低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。 3.單因素分析顯示，患者年齡(P=0.004)、腫瘤臨床分期(P=0.005)和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.001)是影響上皮性卵巢癌患者復(fù)發(fā)的因素，而多因素分析患者年齡(P=0.042)和臨床分期(P=0.008)是影響上皮性卵巢癌患者復(fù)發(fā)的因素。隨患者年齡、臨床分期的的增加，上皮性卵巢癌患者的復(fù)發(fā)率增加。 二、卡鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥在腹膜后淋巴結(jié)藥物濃度的動(dòng)

8、物試驗(yàn)研究： 1.從本研究的血漿藥物濃度-時(shí)間曲線可以看出，卡鉑經(jīng)靜脈(intravenous，Ⅳ)和腹腔(intraperitoneal,IP)給藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)為二房室模型。將消除相濃度取對(duì)數(shù)作圖后為一直線，表明卡鉑經(jīng)Ⅳ和IP給藥在體內(nèi)的消除均為一級(jí)動(dòng)力學(xué)。 2.本研究卡鉑經(jīng)Ⅳ給藥后在血漿中即刻達(dá)到峰濃度(peaklevel，Cmax)(49.63μg/ml)，而IP給藥后1小時(shí)達(dá)到Cmax(4.53μg/ml)，Ⅳ的血

9、漿Cmax是IP的12倍(P＜0.05)。卡鉑經(jīng)Ⅳ和IP給藥后2小時(shí)血漿的濃度均己下降至2μg/ml左右，且兩組之間無差異(P＞0.05)?？ㄣK經(jīng)Ⅳ給藥后血漿的AUC0-72h(105.77±14.9h.μg.ml-1)是IP給藥的AUC0-72h(49.54±11.03h.μg.ml-1)的2.14倍(P＜0.05)?？ㄣK經(jīng)IP給藥后血漿的Vd(209.57±86.52L.kg-1)明顯大于Ⅳ給藥在血漿的Vd(55.23±18.50L

10、.kg-1)。 3.本研究中，卡鉑經(jīng)Ⅳ和IP給藥在腹膜后淋巴結(jié)內(nèi)的濃度達(dá)峰時(shí)間均為0.083h(5min)。但是，IP給藥后在腹膜后淋巴結(jié)的Cmax(28.54±15.32μg/ml)明顯高于Ⅳ給藥組的Cmax(11.35±5.05μg/ml)(P＜0.05)，兩者比值為2.78。兩種途徑給藥后鉑濃度在2小時(shí)之前維持在10μg/ml左右，但均在4小時(shí)后開始明顯下降至2μg/ml左右?？ㄣK經(jīng)IP和Ⅳ給藥的腹膜后淋巴結(jié)藥物-時(shí)間曲線

11、下面積(areaundercurve，AUC)的分別為299.29±13.96h.μg.ml-1和169.31±45.18h.μg.ml-1，比值為1.77(P＜0.0001)。 4.卡鉑經(jīng)IP給藥后，卵巢鉑濃度5min后達(dá)到Cmax(67.89±22.87μg/ml)，而子宮的鉑濃度在腹腔給藥后0.5h達(dá)到Cmax(59.47±10.76μg/ml)。子宮與卵巢的各時(shí)點(diǎn)的鉑濃度相似，明顯高于腹膜后淋巴結(jié)內(nèi)的鉑濃度(P＜0.05

12、)?？ㄣK經(jīng)IP給藥后，子宮的鉑濃度在12小時(shí)內(nèi)＞10μg/ml，卵巢的鉑濃度在8小時(shí)之內(nèi)維持在10μg/ml以上，而腹膜后淋巴結(jié)的鉑濃度在4小時(shí)已開始明顯下降至2μg/ml。子宮與卵巢的鉑AUC分別為735±89.49h.μg.ml-1和699±45.51h.μg.ml-1，兩者之間無顯著差異(P＞0.05)，但均高于腹膜后淋巴結(jié)的AUC(293.29±13.96h.μg.ml-1)(P＜0.05)。 5.卡鉑Ⅳ和IP給藥后在組

13、織與血漿AUC的比較用來表示藥物在組織的滲透率：卡鉑經(jīng)Ⅳ給藥的腹膜后淋巴結(jié)AUC與血漿AUC的比值(1.61)，明顯小于卡鉑經(jīng)IP給藥的腹膜后淋巴結(jié)AUC與血漿AUC的比值(6.10)。卡鉑經(jīng)IP給藥后，子宮與卵巢的AUC與血漿AUC的比值(15、14.27)，則遠(yuǎn)高于腹膜后淋巴結(jié)AUC與血漿AUC的比值(6.10)。 結(jié)論： 1.上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與患者的臨床分期有關(guān)； 2.腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響上皮

14、性卵巢癌患者的預(yù)后； 3.對(duì)己行腹膜后淋巴結(jié)清除術(shù)的上皮性卵巢癌患者，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是影響其復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。 4.卡鉑經(jīng)腹腔給藥在腹膜后淋巴結(jié)的Cmax、AUC0-72h及組織滲透率均高于卡鉑靜脈給藥，卡鉑的腹腔化療可能對(duì)治療腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果好。 5.卡鉑腹腔給藥在子宮和卵巢的Cmax、AUC0-72h及組織滲透率均高于腹膜后淋巴結(jié)，而且腹腔給藥在子宮和卵巢內(nèi)較腹膜后淋巴結(jié)能維持較長時(shí)間的高濃度。因此，卡