家族性擴(kuò)張型心肌病的臨床特點(diǎn)、家系分析和線粒體DNA突變的研究.pdf

1、第一部分 家族性擴(kuò)張型心肌病的臨床特點(diǎn)和家系分析 擴(kuò)張型心肌病是以左心室或雙心室擴(kuò)大伴收縮功能障礙為特征的心肌疾病。擴(kuò)張型心肌病的病因至今尚不十分清楚，可以是特發(fā)性、家族或遺傳性、病毒感染和(或)免疫性、酒精性或中毒性。傳統(tǒng)上認(rèn)為原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病多為散發(fā)流行，但近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病有群聚現(xiàn)象，通過(guò)家系調(diào)查及超聲心動(dòng)圖對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者親屬篩查證實(shí)，約30％的擴(kuò)張型心肌病為家族性擴(kuò)張型心肌病。家族性擴(kuò)張型心肌病在遺傳規(guī)律

2、上分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-連鎖遺傳及母系遺傳。到目前共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)常染色體基因突變與家族性擴(kuò)張型心肌病相關(guān)。為探討家族性擴(kuò)張型心肌病的臨床特點(diǎn)和遺傳現(xiàn)象，根據(jù)WHO1995年擴(kuò)張型心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們對(duì)5個(gè)家系的患者和家族成員的病史、體征、心電圖、心臟X線照片、彩色多普勒超聲心動(dòng)圖等進(jìn)行調(diào)查分析，對(duì)于已故者查閱病歷資料。5個(gè)家系四代共95人中有14人符合家族性擴(kuò)張型心肌病的診斷，其中男性9例，女性5例；所有的患者均

3、有心力衰竭癥狀，一個(gè)家系的2例患者還伴有神經(jīng)性耳聾，1例患者伴有B型預(yù)激綜合征，沒(méi)有房室傳導(dǎo)阻滯的病例。家系分析顯示，4個(gè)家系的遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，1個(gè)家系的遺傳方式可能是母系遺傳。家族性擴(kuò)張型心肌病發(fā)病具有連續(xù)傳代的特點(diǎn)及不同的外顯率，受性別的影響；常有心力衰竭癥狀，個(gè)別家系伴有其他系統(tǒng)疾病的癥狀。 第二部分家族性擴(kuò)張型心肌病線粒體DNA突變的研究 擴(kuò)張型心肌病是以收縮功能障礙為表現(xiàn)并伴有左心室或雙心室擴(kuò)大的

4、心肌病，是心血管疾病中導(dǎo)致死亡和心臟移植的主要基礎(chǔ)疾病。擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與多種因素有關(guān)，如特發(fā)性、家族性/遺傳性、病毒性/免疫性、代謝性、酒精性/毒物性等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)外大約30％的病例有家族史；國(guó)內(nèi)報(bào)道約8．8％的病例有家族史。家族聚集發(fā)病提示擴(kuò)張型心肌病具有明顯的遺傳背景。目前關(guān)于擴(kuò)張型心肌病遺傳基因的研究著重于核基因組中可疑致病基因及遺傳標(biāo)志的評(píng)估，線粒體基因突變?cè)跀U(kuò)張型心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用仍然是一個(gè)新的研

5、究領(lǐng)域。為了探討線粒體基因變異與擴(kuò)張型心肌病的關(guān)系，評(píng)估擴(kuò)張型心肌病患者線粒體基因的變化，以及線粒體基因突變是否可能作為擴(kuò)張型心肌病患者易感的遺傳標(biāo)志，我們對(duì)家族性擴(kuò)張型心肌病患者及家系成員、散發(fā)擴(kuò)張型心肌病患者和健康人群的線粒體基因突變情況進(jìn)行了研究。 在本研究中包括家族性擴(kuò)張型心肌病患者及家系成員、散發(fā)擴(kuò)張型心肌病患者和健康人群共173例，提取169例的外周血液DNA。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道擴(kuò)張型心肌病常見(jiàn)的線粒體基因點(diǎn)突變的區(qū)域，如

6、3243、3260、3303，設(shè)計(jì)擴(kuò)增的引物，PCR擴(kuò)增線粒體的目標(biāo)片段為553bp。應(yīng)用直接測(cè)序確定線粒體基因的突變位點(diǎn)，分析突變的類型和臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)。 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)某些家族性擴(kuò)張型心肌病患者存在線粒體基因點(diǎn)突變(3434A→G)。(2)存在線粒體基因點(diǎn)突變的家族性擴(kuò)張型心肌病表現(xiàn)為可能的母系遺傳方式。(3)存在線粒體基因點(diǎn)突變的家族性擴(kuò)張型心肌病常合并有其他系統(tǒng)疾病。 本研究表明部分家族性擴(kuò)張型心肌病存在線