2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡(jiǎn)介

1、本文的工作重點(diǎn)是結(jié)合計(jì)算機(jī)虛擬篩選和核磁共振 (NMR) 技術(shù)篩選人雙特異性蛋白質(zhì)磷酸酶 VHR 的抑制劑,發(fā)現(xiàn)了一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的強(qiáng)效抑制劑,并進(jìn)一步研究了此抑制劑在細(xì)胞內(nèi)的影響。VHR 在調(diào)控 MAPK 級(jí)聯(lián)途徑中起重要作用,從而與許多人類疾病聯(lián)系在一起,因而抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅有助于蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶生理功能的闡明,而且有作為藥物先導(dǎo)物的前景。論文共分為以下四個(gè)部分: 第一章簡(jiǎn)介了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和篩選,其中重點(diǎn)綜述了利用分子對(duì)

2、接方法虛擬篩選小分子化合物庫的原理,以及一些常用分子對(duì)接程序的理論基礎(chǔ)和篩選流程。虛擬篩選是創(chuàng)新藥物研究的新方法和新技術(shù),并且已經(jīng)成為一種與高通量篩選互補(bǔ)的實(shí)用化工具,加入到了創(chuàng)新藥物研究的工作流程中。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)基因組、功能基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展,越來越多的生物大分子三維結(jié)構(gòu)被測(cè)定,虛擬篩選能夠發(fā)揮更大的作用。分子對(duì)接是藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)中一種非常重要的方法,將會(huì)減少隨機(jī)篩選的盲目性,大大加快藥物發(fā)現(xiàn)的速度。 第二章主

3、要綜述了核磁共振 (NMR) 技術(shù)在藥物篩選中的方法與應(yīng)用。核磁共振 (NMR) 技術(shù)在方法學(xué)和硬件上的迅速發(fā)展,使其成為化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)中最重要的波譜技術(shù)。特別是生物核磁共振技術(shù)在藥物研發(fā)過程中,提供從藥物設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)信息到基于 NMR 技術(shù)進(jìn)行配體的篩選的廣泛應(yīng)用,使得生物核磁共振技術(shù)在藥物研究領(lǐng)域地位不斷加強(qiáng),成為藥物研究的基礎(chǔ)工具。核磁共振已經(jīng)作為一個(gè)強(qiáng)大的篩選方法來識(shí)別和探測(cè)蛋白和配體的相互作用。藥物公司也已經(jīng)將 NMR 篩選平臺(tái)

4、納入藥物發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計(jì)部門。 NMR 篩選可以被定義為通過觀察當(dāng)?shù)鞍缀团潴w相互作用時(shí) NMR 參數(shù)的變化來識(shí)別靶蛋白的小分子配體。NMR 篩選可以被分為基于探測(cè)大分子蛋白的參數(shù)變化和基于探測(cè)小分子配體的參數(shù)變化兩大類。對(duì)于大分子,可觀測(cè)的參數(shù)被限制只能是最典型的化學(xué)位移。對(duì)于小分子,可選擇的參數(shù)就比較多。包括縱向,橫向馳豫,擴(kuò)散系數(shù),分子間和分子內(nèi)磁化轉(zhuǎn)移。后者包括轉(zhuǎn)移NOE,NOE pumping 和反向 NOE pumpin

5、g,WaterLOGSY實(shí)驗(yàn)。 第三章介紹了結(jié)合計(jì)算機(jī)虛擬篩選和核磁共振 (NMR) 技術(shù)篩選人雙特異性蛋白質(zhì)磷酸酶 VHR 的抑制劑的研究。首先對(duì) VHR 的功能和結(jié)構(gòu),已發(fā)現(xiàn)的抑制劑進(jìn)行了全面介紹。并進(jìn)一步研究了抑制劑在細(xì)胞內(nèi)的影響。雙特異性蛋白質(zhì)磷酸酶是參與促有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期調(diào)控的主要酶類。既能從含有磷酸酪氨酸,又能從含有磷酸蘇氨酸/絲氨酸的蛋白質(zhì)中移去磷酸鹽。VHR 在調(diào)控 MAPK 級(jí)聯(lián)途徑中起重要作用,從而

6、與許多人類疾病聯(lián)系在一起。ZAP-70 酪氨酸激酶和牛痘相關(guān)激酶 VRK 3 能通過不同方式增強(qiáng) VHR 的活性,從而促進(jìn)VHR 對(duì) Erk2-Elk-1 途徑的抑制。VHR 能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期而且能夠調(diào)節(jié)自身的表達(dá)量.缺失 VHR 的細(xì)胞會(huì)在 G1-S 和 G2-M 期靜息,并且有衰老跡象。 首先運(yùn)用分子對(duì)接程序 DOCK4.0 對(duì)小分子庫進(jìn)行虛擬篩選,通過擴(kuò)散編輯 NMR 方法評(píng)估所選小分子的結(jié)合能力,發(fā)現(xiàn)了 4 個(gè)能夠結(jié)合

7、VHR 的配體。并以對(duì)硝基苯酚磷酸鹽為底物測(cè)定計(jì)算了它們抑制 VHR 去磷酸的能力,發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)小分子 GATPT 具有新穎的結(jié)構(gòu),強(qiáng)烈并且競(jìng)爭(zhēng)性抑制 VHR 的酶活 (IC<,50>=2.92μM)。AutoDock 計(jì)算顯示的復(fù)合物結(jié)構(gòu)模型表明這個(gè)小分子和蛋白質(zhì)活性口袋緊密結(jié)合。一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示抑制劑 GATPT 能夠影響細(xì)胞內(nèi) VHR 的天然底物 phosphoi-ERK 和 phosphor-JNK 的表達(dá)量。而且它對(duì)細(xì)胞周期

8、的影響和RNA 干擾細(xì)胞內(nèi) VHR 表達(dá)所導(dǎo)致的細(xì)胞周期變化一致。VHR 的小分子抑制劑可以為研究蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶生理功能提供一種新的途徑。 第四章首先對(duì)本工作的研究背景,即 AF-6 蛋白及 PDZ 結(jié)構(gòu)域的功能和結(jié)構(gòu)、Bcr 蛋白的功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了簡(jiǎn)單的介紹。AF-6 基因最早是在急性淋巴性白血病人中作為 ALL-1 的融合配體被發(fā)現(xiàn)的。AF-6 在細(xì)胞連接和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮雙重作用。AF-6 PDZ 結(jié)構(gòu)域位于 AF-6

9、蛋白的 C-端部分。在細(xì)胞中 AF-6 蛋白參與的很多蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用是由它的 PDZ 結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。細(xì)胞連接和腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程中細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變,失去極性,并且失去與鄰近細(xì)胞的接觸,獲得運(yùn)動(dòng)性。因此抑制細(xì)胞黏附的小分子有可能發(fā)展成阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物?;诒窘M解出 AF-6 PDZ 結(jié)構(gòu)域 NMR 溶液結(jié)構(gòu)和 AF-6 蛋白質(zhì) PDZ 結(jié)構(gòu)域與 Bcr C-末端小肽的復(fù)合物 NMR 溶液結(jié)構(gòu),我們通

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