磷酸酶抑制劑設(shè)計(jì)的相關(guān)分子模擬理論與方法研究.pdf

1、磷酸酶是細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵物質(zhì),已經(jīng)成為癌癥、糖尿病等疾病治療的靶標(biāo).抑制劑活性位點(diǎn)處的α氟代效應(yīng)是抑制劑的開發(fā)過程發(fā)現(xiàn)的一個重要現(xiàn)象,可以引起抑制劑活性提高三個數(shù)量級,其原因有待研究.本文對磷酸酶抑制劑的α氟代效應(yīng)及其藥物設(shè)計(jì)中的一些相關(guān)基本理論與方法作了研究.研究內(nèi)容包括對α氟代效應(yīng)的量子計(jì)算研究、基于全原子力場TEAM的全新蒙特卡羅程序設(shè)計(jì)、亨利常數(shù)的分子模擬計(jì)算研究和Widom方法程序設(shè)計(jì)及自由能計(jì)算中的可能影響因素分析、及磷

2、酸酶與抑制劑結(jié)合能與結(jié)合自由能的分子動力學(xué)計(jì)算.研究結(jié)果發(fā)現(xiàn): 1.氟原子的引入主要是使得磷酸酶抑制劑的活性位點(diǎn)--磷酸基團(tuán)上的電荷向與磷酸基團(tuán)相聯(lián)的原子上進(jìn)行了分配,使磷酸基團(tuán)的質(zhì)子解離更為容易,從而改變了溶液中的離子比例,并大幅提高了抑制劑的活性.氟原子不是一個好的氫鍵受體.在計(jì)算離子過程時,考慮溶劑效應(yīng)很重要.DPCM和IEFPCM可以比較好的用來計(jì)算溶劑化效應(yīng). 2.基于TEAM全原子力場的蒙特卡羅程序設(shè)計(jì)與開發(fā)

3、提供了一種可選擇的分子模擬方法.程序可以基于TEAM力場進(jìn)行正則系綜下的蒙特卡羅計(jì)算.在程序中設(shè)計(jì)了四種基本的蒙特卡羅運(yùn)動,分別是分子平動、分子整體剛性轉(zhuǎn)動、原子隨機(jī)小幅振動、主要二面角的扭動.四種運(yùn)動依次按照Metropolis原理沿馬爾可夫鏈進(jìn)行.程序驗(yàn)證結(jié)果顯示運(yùn)行正常. 3.Widom程序設(shè)計(jì)可以處理16種情況,它們包括:溶劑用分子動力學(xué)還是蒙特卡羅方法取樣,取樣系綜是NVT系綜還是NPT系綜,粒子插入方法是格子法還是隨

4、機(jī)法,粒子插入后是否隨機(jī)旋轉(zhuǎn).計(jì)算結(jié)果顯示,Widom方法可以比較準(zhǔn)確的計(jì)算氣體在溶劑中的亨利常數(shù).但計(jì)算過程中,組態(tài)空間的有效均勻取樣問題仍然有待解決.使用聯(lián)合原子力場在一定程度上可較好地避免這一問題. 4.磷酸酶與其抑制劑的復(fù)合物的分子動力學(xué)模擬計(jì)算結(jié)果顯示靜電相互作用在酶與抑制劑間的相互作用中扮演了非常重要的角色.相對結(jié)合自由的計(jì)算結(jié)果顯示,二氟代化合物的活性與酶的多肽底物的活性相近,遠(yuǎn)高于非氟代化合物.但是將計(jì)算結(jié)果與實(shí)