膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的對接和分子模擬研究.pdf

1、膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(Cholesteryl Ester Transfer Protein,CETP)是一種血漿糖蛋白，它介導(dǎo)膽固醇酯(Cholesteryl Ester,CE)從高密度脂蛋白(High-density Lipoproteins,HDL)轉(zhuǎn)運到低密度脂蛋白(Low-density Lipoproteins,LDL)和極低密度脂蛋白(Very Low-density Lipoproteins,VLDL)，同時將等量的甘油三酯(

2、Triglyceride,TG)分子反向轉(zhuǎn)運。CETP的轉(zhuǎn)運過程會降低有抗動脈硬化作用的HDL的血液濃度，并提高有致動脈硬化作用的LDL和VLDL的血液濃度。因此，抑制CETP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運過程將成為一種治療心血管疾病的好方法。
　　實驗以曾經(jīng)報道過活性較高且有代表性的41個CETP抑制劑分子為研究目標(biāo)，采用Dock6.2軟件，取復(fù)合物中原配體周圍10范圍為活性位點對這41個化合物進(jìn)行分子對接。根據(jù)對接的結(jié)果，驗證了抑制劑本身的生物活

3、性與CETP對接結(jié)果是基本一致的，并初步確定了抑制劑與受體相互作用的潛在結(jié)合位點。
　　通過Dock對接研究，篩選出打分值和活性值最好的一類N,N-雙取代的三氟-3-氨基-2-丙醇類CETP抑制劑化合物。為了深入的調(diào)查研究這些抑制劑化合物對接過程中的作用位點和作用機(jī)制，我們利用AutoDock軟件完成了更細(xì)致的分子對接工作，成功的確認(rèn)了有效的活性位點。此外，為確保對接結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，我們借助Amber軟件進(jìn)行了一系列的分子動

4、力學(xué)模擬運算(Molecular Dynamics,MD)。
　　對接結(jié)果顯示抑制劑與受體CETP作用的活性區(qū)域主要分布在兩個疏水區(qū)域（P1和P2），這兩個活性位點可以有效地結(jié)合化合物的親脂性側(cè)鏈或基團(tuán)，進(jìn)行有效的相互作用。通過實驗，P1的Val421和P2的Met194氨基酸殘基在構(gòu)成疏水區(qū)域上起著關(guān)鍵作用。在P2區(qū)域的氨基酸殘基Phe197和Phe463和配體分子有著π-π雙鍵共軛的作用。其它取代基比如：3-苯氧基上的疏水取代