選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用

1、1選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用藥品庫房藥品庫房沈啟良沈啟良血脂異常與心血管疾病密切相關。過去十余年中，國內外先后完成了一系列里程碑式的血脂干預臨床試驗。這些研究結果有力證實，降低膽固醇水平顯著降低心血管病患者其高危人群的心血管事件發(fā)生率，因而降膽固醇達標被視為防治心血管疾病的核心策略。確鑿證據(jù)表明，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病一、二級預防中具有重要地位，合理應用此類藥物顯著降低心血管疾病的發(fā)病率與

2、死亡率。臨床實踐中，許多患者接受他汀治療后其膽固醇水平仍不能達到目標值，另有一些患者不能耐受他汀治療，已成為提高血脂達標率的重要羈絆。此外，為使膽固醇達標，應用大劑量他汀的安全性也正引起越來越多的關注。他汀劑量加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但相關不良事件（特別是肝酶升高、肌病以及對糖代謝的影響）的風險與他汀劑量相關，大劑量他汀不良事件發(fā)生風險顯著增加。選擇性膽固醇吸收抑制劑的問世，為更有效降低膽固醇提供了新手段。為促進并規(guī)范此類藥

3、物合理應用，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會、中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會以及中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會等學術機構，分別于2010年和2011年組織國內專家制定和更新了“膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識”。共識發(fā)布后在國內引起廣泛關注，為增進廣大臨床醫(yī)生對此類藥物的認識發(fā)揮了積極作用。近來發(fā)表的多項臨床與基礎研究，進一步闡明了此類藥物單獨應用或與他汀類藥物聯(lián)合應用的作用機制與療效。中華醫(yī)學會心血管病學分會與中國老年學學會心腦

4、血管病專業(yè)委員會再次組織國內專家，對這一共識文件修定，旨在為選擇性膽固醇吸收抑制劑的合理應用提供更全面的信息。1.膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾病高膽固醇血癥是最為重要的心血管危險因素之一。上世紀60年代，美國Framingham心臟研究首次發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥與冠心病發(fā)病密切相關。此后國內外先后完成一系列流行病學研究，進一步驗證了該結論。以我國人群為基礎的研究顯示，總膽固醇（TC）水平與缺血性心血管疾病發(fā)病

5、風險呈連續(xù)正相關。從3.6mmolL開始，隨著TC水平的增高，發(fā)生不良心血管事件的風險逐漸增高。與TC6.2mmolL時，其風險增高200%[13]。低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平與缺血性心血管事件之間存在更密切的關系[14]。積極降膽固醇治療被視為防治心血管疾病的關鍵措施。上世紀60年代至90年代，國外先后完成多項降脂治療臨床試驗。始于1973年的奧斯陸一級預防試驗表明，減少飲食中飽和脂肪酸與膽固醇攝入顯著降低冠心病發(fā)病率和心血管

6、事件發(fā)生率，有力論證了降低膽固醇水平對于預防冠心病的重要意義。然而，關于降脂藥物的數(shù)項研究（例如應3常復雜，位于小腸粘膜刷狀緣的一種特殊轉運蛋白尼曼匹克C1型類似蛋白1(NiemannPickC1Like1NPC1L1)起到至關重要的作用。選擇性膽固醇吸收抑制劑選擇性抑制NPC1L1活性，有效減少腸道內膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。膽固醇的生物合成和腸道吸收對于維持肝臟的膽固醇儲量，以及體內膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡都至

7、關重要。這兩種途徑之間也相互影響，處于代償平衡：當生物合成受到抑制，吸收會增強；反之亦然。他汀類藥物屬3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，競爭性抑制細胞內膽固醇合成限速酶活性，上調細胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，顯著降低TC與LDLC水平。膽固醇吸收抑制劑可減少腸道內膽固醇吸收，二者在降膽固醇機制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應用時可顯著增強降膽固醇作用。3.依折麥布的降膽固醇作用依折麥布的降膽固醇作用雖然有數(shù)種此類藥物正處于研發(fā)

8、階段，依折麥布是第一個也是惟一個批準用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑。依折麥布使小腸吸收膽固醇量降低50%以上[1416]。與安慰劑相比，單獨應用依折麥布可使LDLC降低17%23%，使TC水平降低15%以上。其不良反應發(fā)生率與安慰劑相似[151920]。此外，依折麥布還可對載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、甘油三酯（TG）以及C反應蛋白產生有益影響。雖然該藥降膽固醇作用稍弱于他汀類藥物（20%40%），但具有良好安全性和耐受

9、性，可在臨床上推廣應用?，F(xiàn)有資料顯示，依折麥布在降低LDLC效果僅次于他汀類藥物，可單獨或聯(lián)合用于以膽固醇升高為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療者的替代。由于依折麥布與他汀作用機制互補，二者聯(lián)合應用降膽固醇作用顯著增強，并可對TG與HDLC等血脂參數(shù)產生有益作用。Bays等研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者分別應用辛伐他汀10mg、20mg、40mg與80mg治療時，可使LDLC依次降低33%、34%、41%和48%，而在此基礎上加用依折

10、麥布10mg后，LDLC可依次降低45%、52%、55%和60%[21]。Ballantyne等所完成的一項前瞻性隨機化雙盲研究表明，10mgd依折麥布與10mgd阿托伐他汀聯(lián)合治療，降低LDLC作用與80mgd阿托伐他汀單藥治療相當（LDLC降低幅度50%對51%）[22]。在HingLing等的研究中，阿托伐他汀（20mg）治療后LDLC不能達標的心血管病高?；颊撸环譃閮山M，分別增加阿托伐他汀劑量（40mg）或聯(lián)合應用依折麥布和辛

11、伐他?。?0mg40mg）。聯(lián)合用藥組LDLC降低幅度更大，達標率更高[23]。另一項更大規(guī)模的多中心雙盲研究則證實，聯(lián)合應用辛伐他?。ㄆ鹗紕┝?0mg日）與依折麥布（10mg日）的降膽固醇作用顯著優(yōu)于瑞舒伐他?。ㄆ鹗紕┝?0mg日）單藥治療[24]。在老年人群中，聯(lián)合應用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。VYTELD研究采用多中心、隨機、雙盲設計，共納入1289例年齡≥65歲的高膽固醇血癥患者，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單