TAFI在大鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的變化及作用機(jī)制研究.pdf

1、背景：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(Coronaryatheros clerotic heart disease,CHD)是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，是嚴(yán)重危害人類健康的一種全球性疾病，不僅是發(fā)達(dá)國(guó)家威脅人類健康與生命的頭號(hào)殺手，而且在發(fā)展中國(guó)家也面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要病理、生理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，因此動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)防、治療就成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，并且時(shí)時(shí)都有新的發(fā)現(xiàn)和新的突破。近年來研究表明，

2、在心腦血管缺血性疾病患者中凝血和纖溶的調(diào)節(jié)可能與新的分子生物活性物質(zhì)——凝血酶激活的纖溶抑制物有關(guān)，凝血酶激活的纖溶抑制物 (thrombin-activatable fibrinolysis Inhibitor，TAFI) 作為凝血纖溶活性的調(diào)節(jié)因子，在心腦血管血栓性疾病發(fā)生、發(fā)展中可能起重要作用。但是，TAFI是否與參與了動(dòng)脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS) 的發(fā)生和發(fā)展，它在AS的發(fā)生、發(fā)展中起到什么作用，國(guó)內(nèi)外

3、報(bào)道不多。本研究擬采取條件控制科學(xué)、嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，明確TAFI對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中凝血一纖溶活性的調(diào)節(jié)作用，為動(dòng)脈粥樣硬化疾病血栓事件的防治提供新的理論依據(jù)，為通過降低TAFI活性以及應(yīng)用 TAFI 拮抗劑促進(jìn)溶栓來防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病及促進(jìn)有效、安全、促纖溶藥物的開發(fā)提供思路。 目的：通過建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中不同階段的模型(即高脂血癥期、纖維增生性動(dòng)脈硬化期、較成熟的AS斑塊病變期動(dòng)脈粥樣硬化模型)，測(cè)定

4、大鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中不同階段的血漿凝血酶激活的纖溶抑制物、血脂、凝血指標(biāo)的水平，分析TAFI水平的變化及TAFI與血脂、凝血指標(biāo)的相關(guān)性，探討TAFI在大鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。 方法：40只健康雄性的wistar大鼠隨機(jī)分為4組(每組10只)，包括正常對(duì)照組、高脂組、高脂維生素D3組和內(nèi)皮損傷組。分別以普通飼料、高脂飼料、高脂飼料+維生素D3、高脂飼料+維生素D3+內(nèi)皮球囊損傷處理4個(gè)多月，復(fù)制大鼠動(dòng)脈粥樣硬

5、化形成過程中三個(gè)階段的模型，即高脂血癥期、纖維增生性動(dòng)脈硬化期、較成熟的AS斑塊病變期。建模前，頸靜脈取血，模型制造成功后，下腔靜脈取血，用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血脂系列，用全自動(dòng)血凝儀測(cè)定凝血系列，發(fā)色底物法測(cè)定血漿TAFI的活性。 結(jié)果：①用高脂飼料、高脂飼料+維生素D3、高脂飼料+維生素D3+內(nèi)皮球囊損傷處理4個(gè)月可成功地建造大鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中三個(gè)階段(即高脂血癥、纖維增生性動(dòng)脈硬化、較成熟的AS斑塊病變)的模型。②模型

6、制造成功后，高脂組、高脂維生素D3組和內(nèi)皮損傷組的血漿總膽固醇(TC)、總甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、纖維蛋白原(Fib)水平和TAFI活性均明顯高于正常對(duì)照組(P<0.01)，有遞增趨勢(shì)，以內(nèi)膜損傷組升高最為明顯；高脂組、高脂維生素D3組和內(nèi)皮損傷組的血漿高密度脂蛋白(HDL-C)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、部分活化凝血活酶時(shí)間(APTT)水平明顯低于正常對(duì)照組(P<0.01或P<0.05)，有遞減趨勢(shì)，以內(nèi)膜損傷組