注射用復(fù)方維生素(3)的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的:注射用復(fù)方維生素(3)由維生素C、維生素B1和核黃素磷酸鈉組成。フレビタ注射液由日本扶桑藥品工業(yè)株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)，并于1985年首次上市。注射用復(fù)方維生素(3)主要用于維生素補(bǔ)給，即需要大量補(bǔ)充維生素而通過(guò)食物無(wú)法充分?jǐn)z取時(shí)使用（如消耗性疾病、妊娠婦女、哺乳婦女）。隨著臨床用藥觀念的轉(zhuǎn)變以及人們生活水平的提高，對(duì)于具有適應(yīng)癥的患者使用靜脈營(yíng)養(yǎng)已經(jīng)被絕大多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者所接受，全靜脈營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用日益廣泛。研究開(kāi)發(fā)注射用復(fù)方維生素(3)

2、，可彌補(bǔ)國(guó)內(nèi)該制劑的空白，增加患者用藥的選擇性。
　　注射用復(fù)方維生素(3)為復(fù)方制劑，其組分為:維生素C200mg，維生素B110mg，核黃素磷酸鈉（以核黃素計(jì)）5mg。本品在日本上市劑型為小容量注射液，規(guī)格為5ml/支。復(fù)方制劑中三種主藥對(duì)溫度均敏感，制成小容量注射液后經(jīng)水浴滅菌有關(guān)物質(zhì)增加顯著，產(chǎn)品的安全性得不到很好的保證;而降低滅菌條件無(wú)法滿足F0值大于8的要求，影響產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平。本研究將其劑型改為注射用無(wú)菌凍干粉針

3、劑，無(wú)菌凍干制劑是藥物經(jīng)除菌過(guò)濾后經(jīng)冷凍干燥制得，可有效避免產(chǎn)品經(jīng)高溫滅菌引起藥物降解，使產(chǎn)品含量降低并產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，而且無(wú)菌凍干制劑較注射液具有穩(wěn)定性好、運(yùn)輸更方便等諸多優(yōu)點(diǎn)，劑型優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)，更利于產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。
　　方法:綜合考慮維生素C、維生素B1和核黃素磷酸鈉的理化性質(zhì)，并參考フレビタ注射液、三種主藥單方制劑、復(fù)方水溶性維生素等相關(guān)資料，以?xún)龈煞坩樦苿┑耐庥^、復(fù)溶性、pH、各主藥的含量和有關(guān)物質(zhì)等為考察指標(biāo)，對(duì)處方中賦形

4、劑、金屬離子絡(luò)合劑、pH調(diào)節(jié)劑的種類(lèi)和用量及凍干工藝進(jìn)行篩選研究，并最終根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定處方和制備工藝。
　　通過(guò)系統(tǒng)的質(zhì)量研究，最終采用HPLC法同時(shí)測(cè)定復(fù)方制劑中三種有效成分的含量，采用不同的色譜條件分別測(cè)定維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉的有關(guān)物質(zhì)和草酸含量，在研究過(guò)程中對(duì)色譜條件進(jìn)行了優(yōu)化，并最終確定了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并采用擬定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中試三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察。
　　結(jié)果:最終確定復(fù)方制劑中賦形劑選用甘氨酸，用量

5、為每瓶100mg;金屬離子絡(luò)合劑選用依地酸鈣鈉;pH調(diào)節(jié)劑選用碳酸氫鈉;活性炭的用量定為0.01％;共熔點(diǎn)定為-32℃。
　　最終確定的生產(chǎn)工藝流程為配液完成后取過(guò)濾后藥液檢測(cè)中間體的性狀、pH和含量。灌裝，半加塞，入凍干箱，對(duì)藥液進(jìn)行冷凍干燥，壓塞，進(jìn)氣出箱，以鋁塑組合蓋軋口，目檢合格后貼簽、包裝入庫(kù)。
　　質(zhì)量研究結(jié)果表明，所建立的維生素C、維生素B1、核黃素磷酸鈉的有關(guān)物質(zhì)、草酸檢查和含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，專(zhuān)屬性好，

6、靈敏度高，可以用于注射用復(fù)方維生素(3)的檢測(cè)，并最終建立了注射用復(fù)方維生素(3)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，光照和高溫對(duì)本品穩(wěn)定性有顯著的影響，本品應(yīng)于密閉，涼暗處保存。
　　配伍試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在臨床使用時(shí)與5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和復(fù)方氨基酸注射液配伍使用是安全的。
　　穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，本品在30℃、RH75％條件下6個(gè)月和25℃、RH60％

7、條件下12個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)與原始數(shù)據(jù)比較無(wú)明顯差異。
　　結(jié)論:通過(guò)對(duì)復(fù)方制劑的處方篩選和制備工藝研究，最終確定了產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝參數(shù)，并在生產(chǎn)車(chē)間完成了三批中試樣品的制備。結(jié)果表明，采用擬定的處方和工藝參數(shù)能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。
　　通過(guò)對(duì)復(fù)方制劑中各組分有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定的色譜條件選擇、優(yōu)化和方法學(xué)研究，最終確定了產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)三批中試樣品進(jìn)行了檢驗(yàn)。結(jié)果表明，三批中試樣品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，檢驗(yàn)方法準(zhǔn)確可靠

8、，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定合理。
　　由穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，本品在加速試驗(yàn)條件下6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下12個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定，各輔料與主藥相容性較好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可滿足臨床試驗(yàn)的要求。根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，本品應(yīng)在避光、陰涼條件下保存。根據(jù)加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果，暫定本品有效期為24個(gè)月。
　　綜上所述，本復(fù)方制劑的處方設(shè)計(jì)合理，工藝路線可行，產(chǎn)品重現(xiàn)性好，所建立的分析方法可行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定合理，中試樣品質(zhì)量檢驗(yàn)合格、雜質(zhì)可控，可用于臨床研究