C14orf145-TSHR-GTF2A1基因多態(tài)性與Graves病的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：⑴探討中國漢族人群Graves?。℅D）病例與正常對照者中14 號染色體開放閱讀框（C14orf145）、促甲狀腺激素受體（TSHR）和通用轉(zhuǎn)錄因子2A1（GTF2A1）基因區(qū)段單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)的等位基因頻率與基因型頻率分布情況。⑵探討C14orf145-TSHR-GTF2A1 區(qū)段基因多態(tài)性與Graves 病的相關(guān)性。⑶探討C14orf145-TSHR-GTF2A1 區(qū)段基因多態(tài)性與Graves 病患者血清甲狀腺激

2、素、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）水平、性別、起病年齡、Graves 病眼征分級、甲狀腺腫大程度、復(fù)發(fā)與否等臨床表現(xiàn)的相關(guān)關(guān)系。
　　 方法：在前期1536 例GD 患者和1516 名正常對照者全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）基礎(chǔ)上，對14 號染色體C14orf145-TSHR-GTF2A1 區(qū)段136 個(gè)SNPs 位點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)性分析、連鎖分析，挑選出8 個(gè)SNPs（rs7158936、rs12050151、rs179247、rs

3、2284722、rs12101261、rs4903964、rs2300525 和rs17111394）在更大規(guī)模人群中進(jìn)行驗(yàn)證。收集中國5 個(gè)地區(qū)（徐州、臨沂、蚌埠、青島和鎮(zhèn)江）漢族人群Graves 病病例和正常對照者樣本，應(yīng)用TaqMan 探針技術(shù)，在Fluidigm EP1 平臺上對3994 例GD 患者和3882 名正常對照者進(jìn)行等位基因分型、相關(guān)性分析；同時(shí)檢測研究對象血清甲狀腺激素（FT3、FT4、TSH）和TRAb 水平，比

4、較各臨床表現(xiàn)在不同基因型亞組之間的差異。
　　 結(jié)果：⑴C14orf145-TSHR-GTF2A1 候選區(qū)段8 個(gè)SNPs 經(jīng)驗(yàn)證均與GD 易感性關(guān)聯(lián)，其中最相關(guān)的區(qū)段定位于C14orf145_intron4-TSHR_inron1 上。在GWAS階段TSHR_rs2284722_A 與GD 關(guān)聯(lián)最顯著，P =1.03×10-10 ， OR=1.45 ，95％CI:1.30-1.63；驗(yàn)證階段TSHR_rs12101261_C

5、具有最顯著差異，P =2.66×10-19，OR=0.73，95％CI:0.68-0.78；在合并統(tǒng)計(jì)中，TSHR_rs12101261_C 與Graves 病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最顯著，P =1.07×10-24，OR=0.74，95％CI:0.70-0.78。⑵單體型分析顯示“00000000, 11111111” 兩種單體型的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異最為顯著（P=3.01×10-13，OR=0.78；P=9.01×10-11，OR=1.30）。⑶用非

6、條件向前、向后逐步logistic 回歸、兩點(diǎn)Logistic 回歸分析數(shù)據(jù)，逐步篩選變量，結(jié)果顯示在C14orf145-TSHR 區(qū)段，TSHR_intron1 上rs12101261 是此區(qū)段最為重要和獨(dú)立的易感位點(diǎn)。⑷GD 病人血清TRAb 水平在rs12101261_CC、CT、TT 三種基因型亞組之間相比，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P=8.34×10-7)，三亞組TRAb 陽性率分別為57.95％、69.00％、73.46％；同時(shí)

7、，TSHR_rs12101261_C 與TRAb 陽性GD患者顯著關(guān)聯(lián)（P=2.21×10-27，OR=0.66），與TRAb 陰性GD 患者相關(guān)性明顯減弱（P=0.0312，OR=0.89）。其他臨床表現(xiàn)在rs12101261 三亞組之間無明顯差異（P>0.05）。
　　 結(jié)論：14號染色體C14orf145-TSHR-GFT2A1 區(qū)段SNPs 與中國漢族人群Graves病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，其中最顯著的區(qū)段定位于C14orf1