一例OCA合并魚(yú)鱗病的基因診斷與產(chǎn)前診斷研究——附眼皮膚白化病分型、基因突變類(lèi)型研究及4例產(chǎn)前診斷報(bào)告.pdf

1、眼皮膚白化病(oculocutaneousalbinism，OCA)是一種常染色體單基因隱性遺傳性疾病，由于基因缺陷導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞器的黑色素生物合成缺陷，從而有眼、皮膚、毛發(fā)黑色素缺乏的一系列臨床表現(xiàn)。眼皮膚白化病具有基因座異質(zhì)性，目前研究認(rèn)為至少涉及了4種基因?qū)е?種OCA型：TYR基因異常導(dǎo)致的OCA1、P基因異常導(dǎo)致的OCA2、TYRP—1基因異常導(dǎo)致的OCA3及SLC45A2/MATP異常導(dǎo)致的OCA4。魚(yú)鱗病(ichthyosi

2、s)是一種角化障礙性皮膚病，75％是由遺傳引起的，可分為常染色體顯性遺傳尋常性魚(yú)鱗病和性聯(lián)遺傳尋常性魚(yú)鱗病兩種。后者又稱(chēng)為X-連鎖魚(yú)鱗病(X—linkedichthyosis，XLI)，遺傳方式為X連鎖隱性，致病基因?yàn)閄染色體上的類(lèi)固醇硫酸酯酶(steroidsulfatase，STS)基因。 本研究主要涉及了一例眼皮膚白化病同時(shí)伴有魚(yú)鱗病的基因診斷及產(chǎn)前診斷。我們最后確定了該先證者為一名OCA2伴X-連鎖魚(yú)鱗病的患者，其P基因

3、內(nèi)存在一個(gè)已報(bào)道的T404M點(diǎn)突變和一個(gè)新的大缺失突變(delEX10—23)，缺失長(zhǎng)度206.3kb-224.6kb。PCR定性分析和基因內(nèi)多態(tài)位點(diǎn)連鎖分析確定STS基因全缺失，在基因水平上確定其為X-連鎖魚(yú)鱗病。該家庭兩次OCA合并XLI的產(chǎn)前診斷結(jié)果顯示兩名胎兒均為OCA患者，魚(yú)鱗病表型正常男胎。 我們對(duì)來(lái)自中國(guó)6個(gè)省份的12名OCA患者進(jìn)行了致病基因研究，針對(duì)患者不同臨床表型，檢測(cè)相應(yīng)一個(gè)或幾個(gè)基因的外顯子及外顯子-內(nèi)含

4、子交界區(qū)。其中，5人在基因水平上診斷為OCA1；另5人在OCA2中發(fā)現(xiàn)突變，其中3人檢出了一對(duì)突變，2人在P基因內(nèi)只檢出了一個(gè)突變，經(jīng)過(guò)深入研究，這2人在基因水平上均診斷為OCA2;2人在MATP基因內(nèi)檢出一對(duì)突變，確診為OCA4型。另外對(duì)4個(gè)家庭進(jìn)行了4例產(chǎn)前診斷，根據(jù)進(jìn)行隨訪(fǎng)的情況，除一例還未生產(chǎn)，其余結(jié)果均與產(chǎn)前診斷結(jié)果相符合。 在本研究的13名患者中，共檢測(cè)到6種TYR基因突變，9種P基因突變和4種SLC45A2/MAT

5、P基因突變。經(jīng)檢索，TYR基因L49P突變，P基因delEX10-23、1093del9bp、L367P、R243C、IVS22-6C>G突變，SLC45A2基因A486T、H233Y、P419L、R45G突變均為未見(jiàn)報(bào)道的新突變。應(yīng)用限制性?xún)?nèi)切酶酶切分析、高效變性液相色譜分析、蛋白質(zhì)生物信息學(xué)分析等技術(shù)方法所檢出錯(cuò)義新突變進(jìn)行了致病性研究，除R243C突變提示為R243的單核苷酸多態(tài)外，其他突變極可能為新的OCA病理性突變。

6、綜上，本研究發(fā)現(xiàn)并確定了一例有P基因delEX10-23缺失突變和T404M復(fù)合雜合子的OCA2型，并同時(shí)伴有STS基因全缺失的X-連鎖魚(yú)鱗病的患者；對(duì)12例國(guó)人OCA患者進(jìn)行了基因突變和基因分型研究，發(fā)現(xiàn)并初步鑒定了10種新的病理性突變；成功地對(duì)4個(gè)家庭的4名胎兒進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，其中3名通過(guò)隨訪(fǎng)已證實(shí)結(jié)果準(zhǔn)確，另一名尚未出生。上述結(jié)果豐富了人類(lèi)白化病基因突變類(lèi)型，為在我國(guó)OCA基因分型診斷及產(chǎn)前診斷提供了新的數(shù)據(jù)資料，具有實(shí)用性?xún)?yōu)生學(xué)