腫瘤間質(zhì)比是鼻咽癌的獨立預(yù)后指標(biāo).pdf

1、目的：
　　鼻咽癌(nasopharyngeal cancer，NPC)是我國南方高發(fā)惡性腫瘤之一，也是東南亞和非洲北部最常見的頭頸部惡性腫瘤之一。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國廣東、廣西壯族自治區(qū)、湖南、福建、江西為世界鼻咽癌高發(fā)區(qū)，男、女性發(fā)病率比為2-3∶1，其中40-50歲為鼻咽癌高發(fā)年齡組。鼻咽癌的發(fā)生與遺傳因素、病毒感染及環(huán)境因素等有關(guān)。TNM分期系統(tǒng)是鼻咽癌預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療的重要依據(jù)，但臨床中發(fā)現(xiàn)給予同一分期患者相

2、同的治療方案，預(yù)后卻不同，這提示鼻咽癌生物學(xué)差異的存在，僅基于解剖學(xué)信息的TNM臨床分期系統(tǒng)還不能準(zhǔn)確的預(yù)測鼻咽癌患者的預(yù)后。鑒于相同臨床分期的鼻咽癌患者常常有不同的臨床發(fā)展過程，因此我們可以預(yù)測可能還有一些其他的預(yù)后因素，能為更精確的預(yù)測疾病的預(yù)后提供幫助，從而為每一位鼻咽癌患者制定個體化的治療方案，大幅度改善患者的預(yù)后?，F(xiàn)在隨著鼻咽癌分子生物學(xué)研究的進展，已發(fā)現(xiàn)許多生物學(xué)標(biāo)志物有可能預(yù)測鼻咽癌的預(yù)后并用于指導(dǎo)臨床治療。以往，惡性腫瘤

3、的治療主要是根據(jù)疾病嚴(yán)重程度的TNM臨床分期進行不同手段的綜合治療?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變提示惡性腫瘤的治療應(yīng)由基于表型的循證醫(yī)學(xué)模式向基于基因的個體化醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，如乳腺癌、肺癌等腫瘤根據(jù)不同的基因表達(dá)情況進行預(yù)后預(yù)測及相應(yīng)的個體化靶向治療已取得成功。
　　腫瘤間質(zhì)比(Tumor-stroma ratio，TSR)是指圍繞在腫瘤細(xì)胞周圍間質(zhì)組織的比例，現(xiàn)已被證實是多種實體腫瘤如結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌的獨立預(yù)后因

4、子。腫瘤間質(zhì)比豐富的腫瘤患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。我們知道，腫瘤組織由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。正常的上皮組織和惡性腫瘤細(xì)胞的都要由宿主組織間質(zhì)提供營養(yǎng)支持。在正常組織中，間質(zhì)可以抑制腫瘤發(fā)生及腫瘤細(xì)胞的增殖，但在腫瘤形成過程中，正常組織的間質(zhì)將會發(fā)生改變，并最終促進腫瘤的生長，侵襲和轉(zhuǎn)移。近年來，關(guān)于腫瘤間質(zhì)對腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移影響的研究越來越多。如已有研究發(fā)現(xiàn)在未分化鼻咽癌腫瘤細(xì)胞中淋巴樣間質(zhì)能促進腫瘤的進展，TSR可能影響腫

5、瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)過程等。這些過程背后的各種機制包括細(xì)胞粘附降低，蛋白水解，間質(zhì)重塑和細(xì)胞骨架重排等。越來越多的證據(jù)支持腫瘤微環(huán)境對腫瘤進展，侵襲和轉(zhuǎn)移的刺激作用。腫瘤間質(zhì)的改變還包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFS)，在促進腫瘤的進展中發(fā)揮了非常重要的作用。本研究的目的是評估腫瘤間質(zhì)比在鼻咽癌患者預(yù)后中的預(yù)測價值。
　　方法:
　　收集從2004年到2007年的93例鼻咽癌患者，排除診斷時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。所有患者均經(jīng)纖維鼻

6、咽鏡取活檢病理明確診斷。初始檢查包括臨床檢查和頭部、頸部、胸部計算機斷層掃描(CT)和/或磁共振成像(MRI)，腹部超聲或CT，血常規(guī)和血生化檢查等。鼻咽癌分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期系統(tǒng)，第六版。93例患者中，女性患者28人(28.2％)，男性患者65人(71.8％)，中位年齡是46歲（范圍19-76歲）。6例是角化細(xì)胞癌(WHOⅠ型)患者，37例非角化性分化型癌(WHOⅡA型)患者和50例非角化性未分化型癌(WH

7、OⅡB型)患者。I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者分別為4、20、44和25人。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)的臨床分期給予放射治療加或不加化療。鼻咽癌組織標(biāo)本經(jīng)常規(guī)HE染色，并在光鏡下觀察腫瘤所含間質(zhì)情況，由2位觀察者分別對經(jīng)HE染色的組織標(biāo)本切片進行TSR的評估。因為腫瘤具有的異質(zhì)性，我們認(rèn)為間質(zhì)豐富區(qū)域預(yù)后更差，所以這種區(qū)域也起到?jīng)Q定性的作用。通常情況下，光鏡下腫瘤浸潤最重區(qū)域的周圍其腫瘤間質(zhì)更豐富，而周邊不含腫瘤主質(zhì)的間質(zhì)組織被認(rèn)為不與腫瘤相連

8、。在4倍物鏡下，選擇腫瘤切片中的主要的侵襲區(qū)域，接下來在10倍物鏡下，選擇同時具有腫瘤主質(zhì)和間質(zhì)的視野，且所有切片中的細(xì)胞按每10％計數(shù)。至少分析一個鏡下視野評價記錄為TSR。
　　放射治療采用常規(guī)二維放療(2D-RT)、三維適形放療(3D-CRT)或調(diào)強放射治療(IMRT)。63例患者接受輔助或同步放化療，常規(guī)二維放療38人，3D-CRT治療18人，IMRT治療37人。
　　常規(guī)放療方法
　　(1)體位固定仰臥位，平

9、架，頭部放置在合適的枕頭上，利用三維激光燈擺位，使病人的水平面平行于床面，矢狀面垂直于床面，應(yīng)特別注意使患者的頸部與身體成一直線，在模擬機上調(diào)整病人的體位直至滿足條件，通過U型熱塑面罩固定。
　　(2)常規(guī)放療模擬定位
　?、倜骖i聯(lián)合野采用兩側(cè)水平野等中心照射，透視下確定照射野的前、后、上、下界及射野中心。方法是:首先在透視下將射野中心移至體中線，再將機架轉(zhuǎn)至90度，將等中心移至鼻咽腔的位置，將“井”字線打開至照射野所需的大

10、小，下界一般為舌骨水平或根據(jù)淋巴結(jié)下界調(diào)整。拍攝定位片(GA=90°，HA=0°)，等中心不變，拍攝另一側(cè)野的定位片，同樣在面罩上標(biāo)記射野中心，記錄該射野深度。最后將機架回歸至零度，在面罩上標(biāo)記射野中心，記錄升床高度。
　?、陬i部鎖骨上野采用源皮距垂直照射技術(shù)，其上界與面頸野下界共線，下界沿鎖骨下緣走行，兩側(cè)界位于肩鎖關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)緣以避開肩鎖關(guān)節(jié)，將射野中心置于體中心線與1/2野長的交點，拍攝定位片一張(GA=0°，HA=0°)，并標(biāo)

11、記射野中心。攝片的放大系數(shù)最好固定，以便于與模室達(dá)成一致。
　　三維適形放療和調(diào)強放射治療方法
　　(1)體位和固定患者取仰臥位，雙手放在體側(cè)，選擇適當(dāng)?shù)念^枕，用頸肩熱塑模固定，將病人的姓名，住院號，頭枕型號記錄的面罩上。
　　(2) CT模擬CT模擬機上確定掃描中心，并在三維激光下，將等中心點在患者的皮膚上用金屬點標(biāo)記。
　　(3) CT增強連續(xù)掃描，層厚3mm，掃描從頭頂?shù)芥i骨下3厘米的范圍，并將CT影像資料

12、通過網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)傳至TPS計劃系統(tǒng)工作站，在工作站進行數(shù)據(jù)確認(rèn)和圖像重建。
　　(4)勾畫靶區(qū)及危及器官結(jié)合MRI圖像勾畫靶區(qū)及照射野內(nèi)的危及器官，以減少靶區(qū)定位誤差。
　　(5)處方劑量在放療計劃單上填寫治療方式、靶區(qū)劑量及危及器官限量。
　　(6)照射野的設(shè)計及優(yōu)化達(dá)到規(guī)定的劑量要求，并盡量減少照射野數(shù)，縮短照射時間。
　　(7)治療計劃驗證不得執(zhí)行未經(jīng)驗證的治療計劃。
　　(8)治療計劃確認(rèn)治療方案需由物

13、理師和主管醫(yī)師簽名確認(rèn)。
　　(9)治療和治療驗證第一次要求物理師和放療醫(yī)生共同參加擺位，正確無誤開始治療。治療前三次，每次驗證，然后每周驗證一次，以確保IMRT治療誤差保持在可接受的范圍內(nèi)。
　　放療劑量和化療
　　鼻咽原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)劑量為72Gy/7-8周（范圍:70-76Gy），頸部淋巴結(jié)預(yù)防區(qū)域50-60Gy/5-6周。早期患者僅接受單純放射治療。Ⅲ-(IVA)期患者接受以順鉑和5-氟尿嘧啶為主的輔助或

14、同步放化療。根據(jù)患者的臨床分期及毒副反應(yīng)情況給予2-6個周期的化療?；煼桨赴樸K25mg/m2，靜脈滴注，第1-3天，氟尿嘧啶500mg/m2，靜脈滴注，第1-5天，每21天重復(fù)。局部復(fù)發(fā)或/和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者接受再程放療加或不加化療。
　　結(jié)果：
　　腫瘤間質(zhì)缺乏組與腫瘤間質(zhì)豐富組的近期療效及不良反應(yīng)相似。腫瘤間質(zhì)缺乏組的5年生存率(0S)和無病生存率(DF8)分別為66.67％和54.91％，腫瘤間質(zhì)豐富組的5年生存率

15、(0S)和無病生存率(DFS)分別為40.48％和33.33％。腫瘤間質(zhì)缺乏組的預(yù)后明顯好于腫瘤間質(zhì)豐富組。通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，TSR是鼻咽癌患者5年生存率(HR1.999;P=0.030)和無病生存率(HR1.925，P=0.042)的獨立預(yù)后指標(biāo)。在5年OS的單變量和多變量Cox分析中，腫瘤間質(zhì)缺乏組和腫瘤間質(zhì)豐富組的風(fēng)險比分別為1.979(95％CI1.103-3.5515; P=0.022)和2.069(95％ CI1.153-

16、3.713;P=0.015)，2組DFS的HR分別為1.999(95％CI1.068-3.744;P=0.030)和1.925(95％CI1.024-3.620;P=0.042)。在Cox單因素分析中腫瘤的TSR、T分期、N分期、UICC分期和化療與5年OS和DFS明顯相關(guān)，TSR是5年OS和DFS的獨立預(yù)后因子。在多變量分析中，TSR是獨立于其他臨床參數(shù)的預(yù)后因子，5年OS的HR是2.069(95％CI1.153-3.713，P=0.

17、015)，DFS的HR是1.925(95％CI1.024-3.620,P=0.042)。
　　結(jié)論：
　　1.近期療效上，腫瘤間質(zhì)缺乏組與腫瘤間質(zhì)豐富組完全緩解率(CR)無差異，臨床緩解率(CR+PR)亦無差異。
　　2.毒副反應(yīng)上，腫瘤間質(zhì)缺乏組與腫瘤間質(zhì)豐富組的急性皮膚反應(yīng)、粘膜反應(yīng)、血液毒性無明顯差異。
　　3.遠(yuǎn)期療效上，腫瘤間質(zhì)缺乏組患者的5年OS和DFS優(yōu)于腫瘤間質(zhì)豐富組患者。兩組的生存曲線有明顯差異