GABA-,A-受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的3D-QSAR研究.pdf

1、Y一氨基丁酸(?-aminobutyricacid，GABA)受體除是部分有機(jī)氯類、氟蟲腈以及阿維菌素類殺蟲劑的主要作用靶標(biāo)之外，還與人的許多神經(jīng)性疾病密切相關(guān)，包括杭廷頓氏舞蹈病、癲癇、酒精中毒、精神分裂癥、失眠、帕金森綜合癥和低能癥等。所以GABA受體一直是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，其中尤以GABAA受體為主。本論文正是以作用于該受體的化合物為研究對(duì)象，為開發(fā)高效、安全的新農(nóng)藥提供理論基礎(chǔ)。 本論文所做工作正是在這一大背景下，

2、在本課題組之前所做的四類GABAA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑對(duì)家蠅及大鼠GABA受體的親和性活性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，對(duì)該四類結(jié)構(gòu)差異性較大的化合物進(jìn)行三維構(gòu)效關(guān)系(three-dimensionalquantitativestructure-activityrelationship，3D-QSAR)研究的。采用的方法是目前國內(nèi)外廣泛用于構(gòu)效關(guān)系研究的比較分子力場(chǎng)分析(comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)方法

3、。 主要工作如下： 1．針對(duì)大鼠GABAA受體，把多氯環(huán)烷類(Polychlorocycloalkanes，PCCAs)化合物(具有[35S】TBPS活性數(shù)據(jù))分為兩個(gè)系列進(jìn)行CoMFA研究，結(jié)合文獻(xiàn)，分析模型的分子場(chǎng)信息，并得出1系列和2系列化合物在B和C兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)上結(jié)合時(shí)的構(gòu)象存在差異。 2．分別針對(duì)家蠅和大鼠GABA受體，對(duì)三嗯二環(huán)辛烷類 (Trioxabicyclooctanes，TBOs)化合

4、物(具有r明EBOB和[35S]TBPS活性數(shù)據(jù))進(jìn)行CoMFA研究，并對(duì)所得兩模型的異同點(diǎn)進(jìn)行比較，分析影響選擇性的主要因素，為設(shè)計(jì)新化合物提供理論依據(jù)。 3．分別針對(duì)家蠅和大鼠GABA受體，對(duì)苦毒寧類(Picrodendrinhomologues，PDDs)化合物(具有rH]EBOB活性數(shù)據(jù))進(jìn)行CoMFA和CoMSIA研究，并對(duì)兩種方法得到的模型進(jìn)行比較，得出有關(guān)化合物選擇性的結(jié)論，如：R，位取代基在對(duì)家蠅和大鼠GABA受

5、體的選擇性上是非常重要的。 4．針對(duì)家蠅GABA受體，對(duì)氟蟲腈類(Fipronilhomologues)化合物(具有rH】EBOB活性數(shù)據(jù))進(jìn)行CoMFA研究，比較不同疊合方法下的CoMFA結(jié)果，并對(duì)基于場(chǎng)疊合得到的模型進(jìn)行分析，得出一CN位、-NH2位和．CF3位上取代基體積和電性的選取對(duì)化合物活性的影響較大。 5．分別針對(duì)家蠅和大鼠GABA受體，對(duì)上述四類結(jié)構(gòu)差異性較大的化合物(具有[3明EBOB活性數(shù)據(jù))的共性進(jìn)行