注射用鼠抗人T淋巴細(xì)胞CD25抗原單克隆抗體(WuTac)I期臨床腎移植病人耐受性與藥代動力學(xué)試驗.pdf

1、目的：對中國醫(yī)藥集團武漢生物制品研究所自主研發(fā)的生物制劑2 類新藥“注射用鼠抗人T 淋巴細(xì)胞CD25 抗原單克隆抗體（WuTac)”進行I 期臨床腎移植病人多次給藥耐受性和藥代動力學(xué)試驗（SFDA 批件號：2003L03465），評價WuTac在腎移植病人應(yīng)用的安全性，對療效進行初步探索，為制定本藥物Ⅱ期臨床試驗給藥方案提供安全的劑量范圍。
　　 方法：選擇18例親屬活體供腎腎移植受者，分0.1 mg/kg(n=8)和0.2 m

2、g/kg(n=10)兩個劑量組，腎移植術(shù)前兩小時給藥1次，術(shù)后連續(xù)7天每天給藥1次，靜脈滴注WuTac 0.1 mg·kg-1·d-1 或0.2 mg·kg-1·d-1；基礎(chǔ)免疫抑制采用環(huán)孢素（CsA）+霉酚酸酯（MMF）+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案。評價腎移植病人對WuTac的最大耐受劑量和不良事件的發(fā)生特點；雙抗體夾心ELISA法檢測血藥濃度，藥理學(xué)軟件DAS 2.0 處理血藥濃度數(shù)據(jù)并計算藥代動力學(xué)參數(shù)，評價WuTac 在腎移植病人體

3、內(nèi)的藥代動力學(xué)特征；間接ELISA法檢測術(shù)后人抗鼠抗體（HAMA）的滴度，監(jiān)測腎移植病人產(chǎn)生HAMA的規(guī)律；流式細(xì)胞儀連續(xù)檢測外周血淋巴細(xì)胞亞群，初步探索WuTac 免疫抑制作用的特點。數(shù)據(jù)錄入、核查、分析采用EpiData 3.1、SPSS 15.0軟件，顯著性水平α選用0.05，Origin Pro8.0軟件繪圖。
　　 結(jié)果：兩組所有受試者均未出現(xiàn)首劑反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征和急性排斥反應(yīng)。0.1 mg/kg 劑量組納入的

4、8 名受試者腎移植術(shù)后恢復(fù)順利，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生；按照試驗對WuTac 最大耐受劑量確證的需要，0.2 mg/kg 劑量組共納入10 名受試者，其中一例受試者因用藥觀察期出現(xiàn)血清肌酐升高，于術(shù)后第3天退出試驗，停用WuTac 并輔以血液透析治療后移植腎功能恢復(fù)；在完成試驗的9 名受試者中，發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)1例，用藥觀察期出現(xiàn)血清肌酐升高1例，此兩例受試者均輔以血液透析治療后移植腎功能恢復(fù)；用藥觀察期發(fā)生肺部煙曲霉菌感染1例，對癥

5、治療并調(diào)整免疫抑制劑后肺部感染治愈；此3例受試者和中途退出試驗的1例受試者體重均大于50 kg，每日WuTac 用藥劑量超過10 mg，0.2 mg/kg組其余受試者腎移植術(shù)后恢復(fù)順利。藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2、、tmax、Vd、CL、AUCss/D、AUC0-t/D、AUC0-∞/D兩組無差異（P>0.05），Cmax/D 有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。當(dāng)WuTac 血藥濃度大于1000 μg·L-1時，WuTac能明顯抑制CD25+淋

6、巴細(xì)胞，而對外周血T 淋巴細(xì)胞總數(shù)(CD3+CD19-T淋巴細(xì)胞)、輔助T 淋巴細(xì)胞（CD3+CD4+T 淋巴細(xì)胞）、細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞（CD3+CD8+T 淋巴細(xì)胞）、B 淋巴細(xì)胞（CD3-CD19+淋巴細(xì)胞）、NK 細(xì)胞(CD3-CD16+CD56+細(xì)胞)比例無影響。按0.1 mg·kg-1·d-1 給藥，WuTac 與活化T 淋巴細(xì)胞的結(jié)合發(fā)揮封閉作用約為10～14天；按0.2 mg·kg-1·d-1 給藥，WuTac 與活化T

7、淋巴細(xì)胞的結(jié)合發(fā)揮封閉作用約為14～21天；0.1 mg/kg組有1例受試者術(shù)后第14天HAMA 檢測呈陽性，0.2 mg/kg組有1例受試者術(shù)后第35天HAMA檢測呈陽性。
　　 結(jié)論：WuTac 術(shù)前兩小時給藥一次，術(shù)后連續(xù)7天每天給藥一次，最大耐受劑量為0.2 mg·kg-1·d-1，且每日總劑量不超過10 mg；在推薦的安全劑量范圍內(nèi)，WuTac 不增加不良事件的發(fā)生率。藥代動力學(xué)試驗證實：WuTac分布在血漿中，與組織