注射用三氧化二砷治療中國(guó)腫瘤患者中藥代動(dòng)力學(xué)和臨床耐受性的Ⅰ期臨床研究及單藥治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究.pdf

1、中山大學(xué)博士學(xué)位論文注射用三氧化二砷治療中國(guó)腫瘤患者中藥代動(dòng)力學(xué)和臨床耐受性的Ⅰ期臨床研究及單藥治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究姓名：王瀟瀟申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：黃慧強(qiáng)20100527渤擁：遛化習(xí)翰鈄硼憾僻Ⅲ惻渤艄鈉M端黜的I期隘湘耽及單蓍鼢蕩翰燃糖豹l嗍豳闞睨呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性。KonigA等uJ在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)有機(jī)砷化合物melarsoprol可誘導(dǎo)慢性B淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，下調(diào)bcl2基因在mRNA和蛋白水

2、平上的表達(dá)。LaurenceMichel[41等采用0150“M的As203作用于皮膚T細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞系HUT78，SeAx和Myla細(xì)胞株，實(shí)驗(yàn)證明所有濃度均可有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。聶林等I’J報(bào)道052LMAs203抑制B淋巴瘤細(xì)胞株Raji細(xì)胞生長(zhǎng)，出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變，bcl2蛋白的表達(dá)明顯降低，呈現(xiàn)劑量時(shí)間依賴(lài)效應(yīng)。但同樣濃度As203對(duì)T淋巴瘤細(xì)胞株Jurkat細(xì)胞無(wú)明顯作用。他同時(shí)發(fā)現(xiàn)相同濃度As203可抑制原代B、T細(xì)

3、胞性惡性淋巴瘤細(xì)胞活力，隨著藥物濃度的增大及作用時(shí)間的延長(zhǎng)。AS203在治療濃度可誘導(dǎo)Raji細(xì)胞凋亡，但不能誘導(dǎo)Jurkat細(xì)胞凋亡。LiZhou[61等報(bào)道在AS203治療濃度為12pM時(shí)比較對(duì)B和T兩種細(xì)胞株的誘導(dǎo)凋亡和生長(zhǎng)抑制能力。AS203治療3天后使Raji細(xì)胞活力降低35％，同時(shí)Jurkat細(xì)胞活力較前增加92％，表現(xiàn)出對(duì)Raji細(xì)胞有更強(qiáng)的抑制，Raji細(xì)胞50％的抑制濃度BC50l約為091tM，而Jurkat細(xì)胞的I

4、C50約為21tM。另外，Raji細(xì)胞的活力隨著AS203的治療時(shí)間增加而逐漸減少，呈時(shí)間濃度依賴(lài)性。AS203治療3天，在誘導(dǎo)Raji細(xì)胞和Jurkat細(xì)胞凋亡所占比例分別為34％和9％。AS203對(duì)實(shí)體瘤裸鼠移植瘤的抑瘤的報(bào)道較多，對(duì)淋巴瘤的報(bào)道則相對(duì)少，r11為了研究AS203在體內(nèi)是否同樣可減緩腫瘤生長(zhǎng)。ATunKyitq等以3x106／L個(gè)MF(CTCL)細(xì)胞(Myla2059細(xì)胞株)注射到裸鼠的右側(cè)翼。在裸鼠局部注射2001

5、tM的AS203后，2240天內(nèi)有833％(5／6)CR和167％(i／6)PR。AS203通過(guò)下調(diào)刺激抗凋亡基因表達(dá)的因子轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)CTCL細(xì)胞凋亡。說(shuō)明AS203體內(nèi)延緩腫瘤生長(zhǎng)呈劑量依賴(lài)效應(yīng)。MichelLDI等的研究資料顯示，I2的靜脈濃度足夠殺死惡性SS血液中T細(xì)胞腫瘤，但卻對(duì)皮膚腫瘤無(wú)效，提示皮膚的AS203濃度低。在臨床上雖早由國(guó)內(nèi)學(xué)者采用As203治療32例原發(fā)或復(fù)發(fā)APL患者獲得良好療效，完全緩解(CR)率達(dá)66％，5