鹽酸拓撲替康膠囊和鹽酸西莫替尼片Ⅰ期臨床藥代動力學、安全性和耐受性研究.pdf

1、本論文以抗腫瘤新藥鹽酸拓撲替康膠囊和鹽酸西莫替尼片為研究對象，建立了快速、靈敏的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測定人血漿中拓撲替康和西莫替尼的濃度，為上述藥物的藥代動力學研究以及治療藥物濃度監(jiān)測提供方法學參考。同時分別探討了上述藥物在晚期腫瘤患者中的藥代動力學特征、安全性和耐受性，為指導臨床安全、有效和合理用藥提供科學依據(jù)。主要內(nèi)容分為兩個部分:
　　第一部分:鹽酸拓撲替康膠囊Ⅰ期絕對生物利用度、安全性和耐受性研

2、究
　　鹽酸拓撲替康是一種水溶性半化學合成喜樹堿類抗腫瘤藥物，是特異性拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。研究表明口服制劑與靜脈制劑療效相當，但血液毒性更低、使用更方便。本研究進行的鹽酸拓撲替康膠囊Ⅰ期臨床試驗是首次在中國人體中進行的絕對生物利用度、安全性和耐受性研究，具體研究內(nèi)容如下:
　　第一章:建立人血漿中總拓撲替康（內(nèi)酯型和羧酸鹽型）的檢測方法。采用UPLC-MS/MS法測定人血漿中總拓撲替康的濃度，并對方法學進行了全部驗證。結(jié)果顯

3、示該方法在0.5～100 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度范圍為1.8％～11.2％，準確度范圍為-0.3％～5.7％，提取回收率＞85％。方法學達到臨床藥代動力學研究所需檢測要求。
　　第二章:建立人血漿中活性藥物內(nèi)酯型拓撲替康的檢測方法。采用UPLC-MS/MS法測定人血漿中內(nèi)酯型拓撲替康的濃度，并對方法學進行了全部驗證。結(jié)果顯示該方法在0.1～50 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度范圍為3.6％～10.7

4、％，準確度范圍為-1.6％～5.4％，提取回收率＞90％。方法學達到臨床藥代動力學研究所需檢測要求。
　　第三章:鹽酸拓撲替康膠囊絕對生物利用度、安全性和耐受性研究。采用單中心、非隨機、開放和劑量遞增設計。共入組11例晚期腫瘤患者，6例患者給予1.5mg/m2靜脈和口服給藥，5例給予1.5 mg/m2靜脈和1.9 mg/m2口服給藥?？偼負涮婵祪蓚€劑量組的絕對生物利用度分別為（41.2±11.8）％和（36.0±14.8）％，內(nèi)酯

5、型拓撲替康兩個劑量組的絕對生物利用度分別為（46.0±15.4）％和（38.3±14.3）％，與文獻報道一致，但相同劑量下靜脈和口服給藥的暴露量要高于白種人。經(jīng)劑量均一化后分析，ABCG2基因421CA和34GA位點的突變與拓撲替康絕對生物利用度無顯著相關性。鹽酸拓撲替康膠囊的劑量限制性毒性為骨髓抑制，臨床推薦給藥劑量為1.5 mg/m2，qd，連用5d，21 d為1個周期。最大耐受劑量(MTD)為1.9 mg/m2，對于年輕、體質(zhì)好、

6、既往化放療程度輕的患者，可在該劑量水平進一步研究。
　　第二部分:鹽酸西莫替尼片在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中單次和連續(xù)給藥的藥代動力學、安全性和耐受性研究
　　鹽酸西莫替尼是一種新的小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。本研究旨在進一步探討鹽酸西莫替尼片在晚期EGFR敏感突變的NSCLC患者中單次和連續(xù)給藥的藥代動力學特征、安全性和耐受性，為Ⅱ期臨床推薦給藥劑量提供依據(jù)，具體研究內(nèi)容如下:

7、r>　　第一章:建立人血漿中西莫替尼的檢測方法。采用UPLC-MS/MS法測定人血漿中西莫替尼的濃度，并對方法學進行全部驗證。結(jié)果顯示該方法在1～1000 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度小于9.3％，準確度范圍為-2.5％～2.9％，提取回收率＞90％，未見明顯基質(zhì)效應。方法學達到臨床藥代動力學研究所需檢測要求。
　　第二章:鹽酸西莫替尼片在晚期NSCLC患者中單次和連續(xù)給藥的臨床藥代動力學研究。采用單中心、開放、單一

8、劑量遞增設計。共獲得21例晚期NSCLC患者西莫替尼片單次和連續(xù)給藥的藥代動力學、安全性和耐受性數(shù)據(jù)。單次口服符合二房室模型，血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)雙指數(shù)函數(shù)特征。在200～650 mg劑量范圍內(nèi)，人體暴露量隨給藥劑量增加而增加，藥動學特征符合線性動力學過程。連續(xù)口服符合一房室模型，200～650 mg劑量范圍內(nèi)連續(xù)給藥15天未見明顯蓄積，在300～650mg劑量間，暴露量隨給藥劑量不成比例增加，存在吸收飽和，人體藥動學特征為非線性動力