阿奇霉素膠囊的臨床安全性試驗及對犬的藥代動力學研究.pdf

1、阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，作用機制為通過與細菌細胞50S亞基的結合以抑制細胞轉(zhuǎn)肽過程，從而阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成而達到抗菌作用。其臨床廣泛應用于敏感微生物所致的呼吸道、皮膚和軟組織感染。本試驗所用的制劑為阿奇霉素的膠囊制劑，該制劑可以很好的遮蓋藥物本身的苦澀味，其口服吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛，組織內(nèi)濃度高，具有明顯的抗菌后效應。本文從以下幾個方面考察阿奇霉素膠囊的臨床安全性及對犬的血液藥代動力學指標變化，進而為寵物臨床用藥提供指導。<

2、br>　　 試驗一本試驗運用半數(shù)致死量(LD50)來評價阿奇霉素膠囊對小鼠的急性毒性試驗。LD50是反映藥物急性毒性大小的重要參考指標，通常，毒性大的藥物其LD50小，反之則大。根據(jù)預試驗結果，在正式試驗時單劑量一次性灌服(ig)小鼠阿奇霉素膠囊，最高灌服劑量為4680mg·kg-1，最低ig劑量為2498mg·kg-1，組距1.17，連續(xù)觀察14d內(nèi)小鼠出現(xiàn)毒性反應時間、恢復時間及其死亡的時間等以評價其安全性。結果表明:試驗中所用阿

3、奇霉素膠囊的LD50為604.17mg·kg-1，根據(jù)農(nóng)業(yè)部關于化學物急性毒性劑量分級標準，屬于低毒藥物，表明阿奇霉素口服給藥具有良好的安全性。
　　 試驗二本試驗根據(jù)農(nóng)業(yè)部1425號公告《寵物用藥物對靶動物安全性試驗指導原則》為依據(jù)，評價了阿奇霉素膠囊對犬的臨床安全性。試驗中選取24只健康成年犬，雌雄各半，隨機分為4組，每組6只，按該藥物推薦的臨床劑量(10mg·kg-1)為基礎，分別設定空白對照組(0mg·kg-1)、臨床推

4、薦治療劑量組(10mg·kg-1)、3倍臨床治療劑量組(30mg·kg-1)、5倍臨床治療劑量組(50mg·kg-1)。每天一次，連續(xù)給藥7d，試驗期間嚴密觀察各犬的臨床癥狀，通過比較各組犬在試驗前1天、給藥后第4天及給藥后第7天的血液生化指標及病理組織學變化等評價阿奇霉素膠囊對犬的臨床安全性。結果表明:臨床推薦治療劑量組、3倍臨床治療劑量組及5倍臨床治療劑量組與對照組間的差異不顯著(P＞0.05)。
　　 試驗三本試驗結合國內(nèi)

5、外有關HPLC測定阿奇霉素含量的報道，建立了檢測國產(chǎn)獸用阿奇霉素膠囊在犬體內(nèi)的藥代動力學方法。本試驗選用8只健康犬，每只犬以10mg·kg-1單劑量口服阿奇霉素膠囊后，于不同的時間點采集血漿樣品，按預實驗設計方法處理血漿樣品并測定血漿藥物濃度，所得血漿藥物濃度-時間曲線經(jīng)3P97軟件分析。阿奇霉素的血漿藥物濃度在0.05-6.40μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積呈現(xiàn)良好的線性關系，線性方程為y=47892x+873.48，R2=0.9995

6、。本試驗條件下阿奇霉素單劑量口服給藥的藥時曲線符合二室模型;其主要藥代動力學參數(shù)包括:達峰時間(T)為2.69±0.81h，峰濃度（Cmax）為6.33±0.54μg·L-1，血漿中藥物的消除半衰期（T1/2beta）為38.02±3.75h，藥時曲線下面積(AUC)達到273.99±65.21μg*h·L-1。結果表明:阿奇霉素為長效慢性消除藥物，其在動物體內(nèi)分布廣泛，持續(xù)時間長。本實驗選用的液相分析方法靈敏、準確、重現(xiàn)性