奧沙利鉑腹腔熱灌注安全性考察及藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：運(yùn)用HPLC分別建立奧沙利鉑(L-OHP)體外、體內(nèi)測定方法，以研究L-OHP用于消化系統(tǒng)腫瘤患者術(shù)中腹腔熱灌注的安全性考察；測定腫瘤患者兩種給藥方案下靜脈輸注不同劑量時(shí)L-OHP體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，監(jiān)測體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合鉑的變化情況。 方法： 1.按照高(200mg/m2)、低(130mg/m2)兩種給藥劑量，于熱灌注溫度下(42℃)考察L-OHP的穩(wěn)定性；考察不同溫度下(25℃和42℃)L-OHP與普魯卡因、地塞

2、米松(DXM)、利多卡因的配伍穩(wěn)定性；考察患者灌注藥物24h內(nèi)變化情況。體外測定條件：色譜柱為KromasilC-18(250mm×4.6mm，5μm)，流動(dòng)相為甲醇-水(7:93)，檢測波長：249nm，流速：1.0ml/min，進(jìn)樣量：20μl，柱溫：室溫。 2.建立HPLC-UV檢測方法，以氯化鎳(NiCl2)為內(nèi)標(biāo)，DDTC為衍生劑，使用超速離心法分離血漿中的游離鉑，并測定游離鉑的濃度，使用改良酸消化法消解血漿中的結(jié)合鉑

3、，并測定血漿總鉑的濃度，計(jì)算結(jié)合鉑的濃度。選擇符合條件分別使用兩種不同劑量(85mg/m2和130mg/m2)進(jìn)行化療的消化系統(tǒng)腫瘤患者各5名，靜脈輸注2h結(jié)束后，于0h，0.5h，1h，2h，4h，8h，16h，24和48h采全血，測定血漿游離鉑和總鉑濃度，繪制藥時(shí)曲線，計(jì)算兩組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及血漿蛋白結(jié)合參數(shù)。體內(nèi)測定條件為：色譜柱：Hypersil-ODS2(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相:甲醇-水(75:25)；檢測波

4、長：254nm：流速：0.8ml/mim柱溫：室溫。 結(jié)果： 1.L-OHP在9.432μg/ml～94.32μg/ml范圍內(nèi)藥物濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.9999，n=7)；平均回收率=100.30％，RSD=0.89％。L-OHP于42℃下4h內(nèi)含量無明顯變化；與地塞米松配伍時(shí)，在25℃、42℃條件下8h含量無明顯變化；與普魯卡因混合在25℃時(shí)2h內(nèi)含量無變化，4h后含量明顯下降，42℃時(shí)1h含量降低>5

5、％；與利多卡因混合后即刻產(chǎn)生白色絮狀沉淀；以130mg/m2的給藥劑量，檢測腹腔液藥物濃度8h下降一半，24h趨近于0。 2.L-OHP在0.1μg/ml～8μg/ml范圍內(nèi)衍生物濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系，Y=0.1101X-0.0045(r=0.9991，n=7)；游離鉑相對(duì)回收率=91.83％，RSD=9.60％，血漿總鉑相對(duì)回收率=91.79％，RSD=9.94％，最低檢測限為0.03μg/ml。兩種給藥劑量下，48h

6、內(nèi)藥物血漿中均表現(xiàn)為較高血漿蛋白結(jié)合率，并隨時(shí)間延長呈上升趨勢，低劑量組較高劑量組更為明顯：兩種給藥劑量下，單次給藥測定L-OHP的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，游離鉑組間α、V1、AUC(0-t)、K10、MRT(0-t)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；血漿總鉑組間α、β、t1/2β、V1、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、K21、MRT(0-t)、MRT(o-∞)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論： 1.本研究所建立體外、體內(nèi)L-OHP測定方法準(zhǔn)確、快速、

7、便捷。 2.L-OHP用于腹腔熱灌注時(shí)配伍地塞米松適宜；與普魯卡因配伍可影響L-OHP的穩(wěn)定性；L-OHP不可與利多卡因混合使用；130mg/m2的劑量用于腹腔灌注是安全的，其有效性尚待進(jìn)一步研究。 3.L-OHP不同劑量用于治療消化系統(tǒng)腫瘤時(shí)表現(xiàn)出較高的血漿蛋白結(jié)合率，證明該類抗腫瘤藥在藥代動(dòng)力學(xué)及作用機(jī)理等方面的特殊性； 4.L-OHP藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量相關(guān)，單次給藥130mg/m2更可充分發(fā)揮藥物作用。