新型喜樹堿類抗癌藥物NCP4制劑開發(fā)及初步質(zhì)量研究.pdf

1、NCP4是在9-NC的基礎(chǔ)上采用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)合成開發(fā)的新型喜樹堿類抗癌藥物。藥理試驗(yàn)證實(shí)NCP4在人體血漿中具有良好的穩(wěn)定性，對(duì)S－180腫瘤具有很好的活性，在4mg/kg條件下，腹腔注射給藥腫瘤抑制率為35％以上，具有開發(fā)前景。雖然NCP4特有的碳酸酯結(jié)構(gòu)使其比其他喜樹堿類衍生物具有更好的抗腫瘤活性、毒副作用較小的特點(diǎn)，但仍具有水溶性差等相同的缺陷。本課題利用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)對(duì)NCP4進(jìn)行增溶，以制備NCP4的凍干粉

2、針。以期使NCP4達(dá)到起效快、穩(wěn)定性好、生物利用度高、毒副作用低的目的。
　　處方前研究。對(duì)NCP4的溶解度、油水分配系數(shù)等性質(zhì)進(jìn)行了考察，并建立了檢測分析方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NCP4在乙腈、冰醋酸中的溶解度相對(duì)較大；油水分配系數(shù)大于5，為強(qiáng)脂溶性化合物，應(yīng)考慮設(shè)計(jì)為注射給藥劑型。為處方及工藝篩選打下了基礎(chǔ)。
　　制備NCP4凍干粉針劑制備。包括進(jìn)行處方和工藝的篩選，最終確定為NCP4：HP-β-CD質(zhì)量比為1:800，pH3.

3、5，80℃水浴攪拌30min，灌裝，冷凍干燥即得。
　　NCP4凍干粉針劑的質(zhì)量研究。采用HPLC法，建立了有關(guān)物質(zhì)和含量的測定方法。研究表明，HPLC法檢測有關(guān)物和含量，樣品在0.0049mg/ml～0.0392mg/ml的濃度范圍內(nèi)，濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系；有關(guān)物檢測限為1.04ng；樣品的平均回收率為100.30％，RSD為1.01％(n=9)；精密度實(shí)驗(yàn)和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)的RSD分別為0.71％和0.87％。
　　N

4、CP4凍干粉針劑初步安全性研究。根據(jù)《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，按NCP4凍干粉針劑臨床劑量，家兔靜脈注射后無明顯血管刺激性；未見大鼠被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)；豚鼠靜脈注射未見過敏反應(yīng)；體外溶血試驗(yàn)未見溶血和血球凝集反應(yīng)。
　　NCP4凍干粉針劑穩(wěn)定性考察及配伍穩(wěn)定性研究?？疾炝烁邷亍⒏邼?、強(qiáng)光照對(duì)本品的影響；進(jìn)行了加速實(shí)驗(yàn)和長期實(shí)驗(yàn)；研究了凍干粉針與輸液溶媒生理鹽水的配伍穩(wěn)定性。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明：高溫(60℃