羥基喜樹堿硅質(zhì)體制劑的研究.pdf

1、羥基喜樹堿(HCPT)，是從我國特有樹種——喜樹中提取得到的微量生物堿，是我國臨床應(yīng)用的抗癌藥物。臨床應(yīng)用的HCPT鈉鹽注射液毒性很強，研發(fā)新型HCPT藥物傳遞系統(tǒng)有望克服HCPT毒性強、吸收難的缺陷。硅質(zhì)體是一種由硅質(zhì)體前體有機硅烷(CFL)自組裝形成的類似于脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)，以表面的硅氧烷網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有效地克服了脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的問題，同時具有良好的水分散性和生物相容性。本論文研制了HCPT硅質(zhì)體制劑，并進行了相應(yīng)的生物學(xué)評價。
　　

2、采用薄膜水化法，制備了HCPT硅質(zhì)體和摻雜磷脂的HCPT復(fù)合硅質(zhì)體，粒徑189.5-231.8 nm，包封率40.6-85.0％，48小時體外釋放研究表明HCPT硅質(zhì)體具有良好的緩釋效果，與HCPT脂質(zhì)體相比，HCPT硅質(zhì)體的形態(tài)穩(wěn)定性顯著提高。
　　考查了空硅質(zhì)體的體內(nèi)安全性。單次尾靜脈注射給藥50 mg/kg空硅質(zhì)體后，24小時內(nèi)可對大鼠的肝臟和腎臟功能造成一過性損傷，但損傷可以恢復(fù)。單次尾靜脈注射25mg/kg空復(fù)合硅質(zhì)體（

3、含70％CFL）對大鼠各項檢測指標(biāo)未產(chǎn)生影響，具有良好的生物安全性。
　　研究了HCPT硅質(zhì)體尾靜脈注射給藥后的血漿藥代動力學(xué)。大鼠血漿中HCPT血藥濃度-時間曲線符合二室模型。藥動學(xué)參數(shù)提示HCPT硅質(zhì)體中，隨CFL比例降低，HCPT的初始血藥濃度C0呈降低趨勢，而曲線下面積AUC0-∞、分布半衰期、消除半衰期和平均滯留時間均呈增加趨勢。其中，HCPT復(fù)合硅質(zhì)體(含70％CFL)展示出較大的AUC0-∞和較低的Cmax，說明實現(xiàn)

4、了HCPT在較低濃度下長時間的滯留，實現(xiàn)了HCPT的有效控釋。
　　在此基礎(chǔ)上，研究了HCPT復(fù)合硅質(zhì)體的凍干工藝。最終選定凍干保護劑為甘露醇，最佳配方為HCPT復(fù)合硅質(zhì)體濃度為4 mg/mL，甘露醇的濃度為8 mg/mL。在此條件下，HCPT復(fù)合硅質(zhì)體凍干復(fù)溶后形態(tài)最佳，12小時累積釋放率達到新制備的HCPT復(fù)合硅質(zhì)體的95％以上，大鼠體內(nèi)尾靜脈給藥的血藥濃度-時間曲線符合二室模型，初始血藥濃度C0和曲線下面積AUC0-∞與未凍