引起遺傳性長QT綜合征的hERG基因突變E444D的結(jié)構(gòu)和功能研究及酒精對hERG通道的作用研究.pdf

1、hERG的全稱是human ether-a-go-go related gene。它是從人的海馬神經(jīng)中分離出來的基因。hERG基因編碼形成電壓激活延遲內(nèi)向整流的鉀離子通道（Ikr）,大量分布在人的神經(jīng)系統(tǒng)和心臟組織中。hERG 通道電流是心臟動作電位Ⅲ期復(fù)極化延遲整流的快相成分。在心肌細胞中，hERG 通道往往不是單獨表達的，而是有組成孔道的α亞基及起調(diào)節(jié)作用的β亞基（KCNE2）共同表達。 遺傳性長QT綜合征（LQTS）是一種

2、遺傳性心臟病，臨床特征表現(xiàn)為體表心電圖QT 間隔延長，易發(fā)生室性心動過速、室顫及心臟驟停，有較高的心源猝死的危險。遺傳學(xué)的研究已發(fā)現(xiàn)至少8種不同的長QT 綜合征（LQT1-LQT8）。這些不同的長QT綜合征分別與不同的基因相關(guān)。hERG基因的缺陷或突變通常導(dǎo)致LQT2（主要表現(xiàn)為低鉀血）。KCNE2的缺陷與LQT6 相關(guān)。對引起遺傳性長QT 綜合征的hERG基因突變的結(jié)構(gòu)和功能研究，對我們搞清楚致病機制及研發(fā)新的心臟病藥物有重要意義。

3、 迄今為止，科學(xué)家們知道酒精對腦、心臟和肝臟等的功能會產(chǎn)生不良影響，但不了解它起作用的機制。hERG 通道在心臟中大量表達，同時還與遺傳性的心臟疾病有緊密的關(guān)系。因此對酒精和其他一些麻醉劑與hERG 通道的相互作用的研究，會給臨床、藥理、病理和藥物開發(fā)提供達有力依據(jù)。 本課題的主要研究成果如下： （1）在一個中國人遺傳性LQT2家系中發(fā)現(xiàn)的新的hERG基因錯義突變位點E444D,注射了突變體的mRNA的卵母細胞記錄