長qt綜合征的診斷和治療

1、長QT綜合征的診斷和治療,長QT綜合征的定義、流行病學,長QT綜合征（long QT syndrome, LQTS）是指在心電圖上表現(xiàn)為QTc間期延長，易產(chǎn)生惡性室性心律失常尤其是尖端扭轉型室性心動過速（TdP），導致暈厥、心臟驟停和心臟性猝死的臨床綜合征離子通道病，致命性心律失?？捎审w力和情緒應激觸發(fā)患病率約為1：2000是20歲以下年輕人發(fā)生心臟性猝死的主要原因之一,張莉，李翠蘭，胡大一，趙博 代表國際和中國長QT綜合征注

2、冊研究組 長QT綜合征（一） 心血管病學進展2010年第31卷第3期,LQTS的分類,LQTS可分為先天性（ cLQTS ）和獲得性（aLQTS）兩種形式cLQTS是一種遺傳性疾病，是由編碼離子通道的基因突變所致根據(jù)遺傳形式分為：常染色體顯性遺傳： Romano-Ward綜合征(RWS) ，不伴耳聾，目前已知14個基因上的突變可致RWS常染色體隱性遺傳： Jervell and Lange-Nielsen綜合征（JLNS）

3、 ，罕見（發(fā)生率1：1000000~1：4000000），臨床表型更嚴重，伴先天性耳聾，根據(jù)突變的2個基因分為JLN1和JLN2,Schwartz PJ, Stramba-Badiale M et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation,2009,120(18):1761-1767.Schwartz PJ, Crotti L , Insolia R.

4、 Long QT syndrome: from genetics to management. Cire Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:868-77,LQTS的遺傳學基礎,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Card

5、iol. 2013 Oct;38(10):417-55,,,長QT綜合征的電生理基礎,,,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55,,,,,基因型與表型,基因型：突變種類、突變位點等表型：心

6、臟事件的誘因、ECG特點等在已知基因型的患者中，LQT1-3型約占90-95%1，另有文獻報道占75%2；其他基因型LQTS僅占很少比例?；蛐团c表型相關，掌握此相關性可提高診斷準確率，指導有目的的基因檢測、特異性治療及進行危險分層。,1.張莉，李翠蘭，胡大一，趙博 代表國際和中國長QT綜合征注冊研究組 長QT綜合征（一） 心血管病學進展2010年第31卷第3期 2. Schwartz PJ Swiss Med Wkl

7、y. 2013 Oct 2;143 Practical issues in the management of the long QT syndrome: focus on diagnosis and therapy,心臟事件的基因特異性誘因,心臟事件： 暈厥、心臟驟停、猝死誘因：LQT1：運動，特別是游泳LQT2：情緒應激、突然的聲音刺激， 運動（ 占13% ）LQT3：睡眠，休息時,,Ahmad S. Amin e

8、t al. Long QT syndrome: beyond the causal mutation. J Physiol 591.17(2013)pp 4125-4139,基因特異性的T波表現(xiàn),LQT1-3型具有特異性T波形態(tài)：LQT1：基底部寬大，遲發(fā)出現(xiàn)或正常出現(xiàn)，形態(tài)正常LQT2：雙峰T波/T波切跡，可顯著或不顯著（僅尖端變平或變圓滑）LQT3：延遲出現(xiàn)的高尖/雙向T波復合突變者ECG表現(xiàn)常不典型,,獲得性LQTS,由獲

9、得性因素引起的QT間期延長，進而誘發(fā)TdP、室顫等惡性心律失常的綜合征病因：藥源性：最常見原因電解質紊亂：低鉀血癥（<3.5mmol/L）、低鎂血癥（<0.7mmol/L） 、低鈣血癥心肌頓抑： （1）神經(jīng)源性心肌頓抑：腦損傷后，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂導致心肌細胞損害及功能障礙，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷、腦出血、缺血性腦卒中等，少見原因為腫瘤、電休克治療、癲癇、CNS感染等 （2）Tako-tsub

10、o綜合征4. 心肌?。―CM、HCM、ARVC）、二尖瓣脫垂、心衰、高血壓、冠心病、川崎病、糖尿病、神經(jīng)性厭食、肝損傷等aLQTS → TdP，女性顯著多于男性,唐婧、周建中 長QT綜合征的診斷與治療 心血管病學進展2014年3月第35卷第2期,常見延長QT間期的藥物,抗心律失常藥物：IA類（奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺） ）、III類（胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特）抗組胺藥：苯海拉明、阿司咪唑、特非那定抗生素

11、：抗瘧藥（氯喹）、大環(huán)內酯類（克拉霉素、紅霉素）、喹諾酮類（莫西沙星、左氧氟沙星）、咪唑類抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）抗精神病藥：吩噻嗪類（氯丙嗪、硫利達嗪）、三環(huán)類（多賽平、丙咪嗪）、四環(huán)類（馬普替林）、丁酰苯類（氟哌利多、氟哌啶醇）、鋰抗腫瘤藥：蒽環(huán)類、5-氟尿嘧啶、分子靶向藥（酪氨酸激酶抑制劑）降壓藥物：吲達帕胺膽堿能拮抗劑：西沙必利5-羥色胺受體拮抗劑：昂丹司瓊（32mg/支），2012年12月美國FDA發(fā)出警

12、示，因可能誘發(fā)cLQTS患者發(fā)生致命性心律失常，于2013年初撤市藥物引起QT間期延長及TdP是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果可查詢網(wǎng)站：www.QTdrugs.org,唐婧、周建中 長QT綜合征的診斷與治療 心血管病學進展2014年3月第35卷第2期,LQTS的診斷,,ECG表現(xiàn)：QT間期延長臨床病史及家族史：心臟事件病史、無法用其他原因解釋的猝死家族史、血親親屬罹患LQTS獲得性LQTS：有原發(fā)病和/或致QT延長的因素

13、Schwarts評分（最高分9分）： Table2 為1993-2012年診斷標準2013年調整為：,Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,LQTS的診斷,暈厥：與血管迷走性暈厥、癲癇、體位性低血壓暈厥等鑒別家系調查：非常重要，由于大部分LQTS是遺傳獲得的，且有50%的猝死為首發(fā)癥狀，因此一旦

14、患者確診LQTS，強烈推薦一級親屬開始篩查動態(tài)評分：患者需行多次ECG ，一級親屬行ECG檢查,Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,心電圖QT間期的測量：至少3-5個心動周期QRS波起始至T波終末在II、V5、V6導聯(lián)測量，取最大值QTc=QT/√RR,LQTS的診斷,輔助檢查,基因檢測,

15、Holter：有助于發(fā)現(xiàn)靜息時的T波電交替現(xiàn)象激發(fā)試驗：運動試驗、兒茶酚胺激發(fā)試驗，主要用于鑒別LQT1和LQT2,可檢出約75%表型為LQTS的患者，但不能由此除外LQTS診斷（基因型-/表型+）識別“攜帶者”，在親屬中進行潛在風險分層影響治療策略推薦以下情況行基因檢測：評分≥3.5分，臨床懷疑LQTS無癥狀、家族史-，但QTc在500ms左右先證者已確定存在LQTS致病基因 無癥狀、家族史（-），但QTc大

16、于470ms 者，可考慮行基因檢測,Schwartz PJ, Ackerman Mj. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3109-16Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll C

17、ardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,LQTS的危險分層,年齡性別QTc基因型:Timothy綜合征、JLN綜合征 環(huán)境因素突變位點：LQT1胞質環(huán)突變及負顯性效應突變、LQT2孔區(qū)突變其他修飾基因,Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2291-300,LQTS的危險分層

18、,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55,LQTS的治療,LQTS治療的最終目標是預防心臟驟停與猝死包括急性期治療及長期治療急性期治療：長QT誘發(fā)TdP、心室顫動時，立即電復律去除誘

19、因，停用延長QTc藥物補鉀：保持血清鉀4-5mmol/L補鎂：2g硫酸鎂+5%葡萄糖10ml iv 2-3min， 5-15min可重復，3-10mg/min靜脈維持臨時起搏器提升心室率，起搏頻率100-140bpm， 室性心律失常控制后，逐漸降至最低頻率，約80bpm左右,唐婧、周建中 長QT綜合征的診斷與治療 心血管病學進展2014年3月第35卷第2期,LQTS的治療,Giudi

20、cessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期,長期治療：生活方式改變：LQT1：避免劇烈運動，尤其是游泳

21、LQT2：避免突然的聲音刺激（臥室移除鬧鐘、電話，產(chǎn)后），補鉀LQTS患者能否參加競技運動？目前意見尚不一致：部分低?；颊撸ㄓ谢蛟\斷證據(jù)、QTc處于臨界值、無癥狀、無心臟性猝死家族史），經(jīng)過充分臨床評估及合適的治療后，可在一定條件下進行競技運動，運動場所需備有自動除顫器且有接受過基礎生命支持培訓的人員。所有高?；颊呒鞍橛羞\動誘發(fā)癥狀者，應避免競技運動避免使用可能延長QT間期的藥物，糾正嘔吐、腹瀉、代謝性疾病，預防和治療電解質紊亂

22、,LQTS的治療：β受體阻滯劑,β受體阻滯劑：一線治療藥物，無活動性哮喘等禁忌癥患者推薦使用。首選普萘洛爾,對不能耐受或不能堅持服藥者，可給予長效制劑，如納多洛爾、美托洛爾緩釋片、卡維地洛、阿爾馬爾等（中國專家共識）應避免使用美托洛爾普通片劑應逐漸加至最大耐受量，避免突然停藥,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenotype-Guided Management of Congen

23、ital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期Chockalingam P, Crotti L, Ackerman MJ Schwartz PJ, Wilde AA, et al. Not all Beta-Blockers are Equal in th

24、e Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events under Metoprolol. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2092-9,遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識推薦藥物劑量：,不同β受體阻滯劑療效比較,Chockalingam P, Crotti L, Ackerman M

25、J Schwartz PJ, Wilde AA, et al. Not all Beta-Blockers are Equal in the Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events under Metoprolol. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2092-9,目前最大的比較β受體阻滯

26、劑療效的多中心研究，納入382名LQT1/LQt2患者，起始治療分別應用普萘洛爾（n=134），美托洛爾（n=147，其中90%為緩釋制劑）和納多洛爾（n=101）,普萘洛爾較納多洛爾及美托洛爾明顯縮短QTc，尤其在QTc延長患者。有癥狀的LQTS患者用美托洛爾治療發(fā)生突破性心臟事件（應用β受體阻滯劑過程中發(fā)生心臟事件）的風險明顯高于用普萘洛爾及納多洛爾者。,Occurrence of BCEs in patients with sym

27、ptoms prior to therapy,不同β受體阻滯劑療效比較,,1 Chockalingam P, Crotti L, Ackerman MJ Schwartz PJ et al. Not all Beta-Blockers are Equal in the Management of Long QT Syndrome Types 1 and 2: Higher Recurrence of Events under Metop

28、rolol. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 13;60(20):2092-92 Peter J. Schwartz Practical issues in the management of the long QT syndrome:focus on diagnosis and therapy.Swiss Med Wkly.2013;143,起始用美托洛爾治療的有癥狀的LQT1/LQT2患者無事件生存期明顯

29、短于用普萘洛爾及納多洛爾治療組。亞組分析：初始治療為普萘洛爾的患者，改用美托洛爾后，QTc延長。1美托洛爾普通片（bid）較其緩釋片（qd）突破性心臟事件發(fā)生率更高（18%vs.4%,P=0.04）因此，美托洛爾不應用于有癥狀的LQT1/LQT2患者。1另外，阿替洛爾療效不佳，但證據(jù)不足。其他β受體阻滯劑無相關數(shù)據(jù)。2,LQTS治療：植入式心臟復律除顫器（ICD）,心臟驟停幸存者，無論是否應用藥物治療，都應植入ICDICD植入

30、過多？在美國，部分項目中LQT患者ICD植入比例高達80%，而在世界最大的兩個中心，這一比例分別為3%（意大利帕維亞）和15%（梅奧診所）目前最大的一項關于LQT患者植入ICD的研究：納入了233名植入ICD的LQT患者，但大多數(shù)無心臟驟停，且應用β受體阻滯劑有效，有45%LQT3患者無癥狀，平均隨訪4.6年，28%的患者至少有一次有效電擊，并發(fā)癥發(fā)生率25%,植入ICD的M-FACT評分,Peter J. Schwartz Pra

31、ctical issues in the management of the long QT syndrome:focus on diagnosis and therapy. Swiss Med Wkly.2013;143,LQTS治療：植入式心臟復律除顫器（ICD）,歐美專家推薦ICD適應癥：足量應用β受體阻滯劑時仍發(fā)生心臟停搏或暈厥，無法或不愿行LCSD手術治療發(fā)生心臟停搏的大部分幸存者（有可去除的誘因及部分未經(jīng)診治的LQT1

32、患者除外）足量應用β受體阻滯劑及LCSD治療仍有暈厥JLN綜合征及Timothy綜合征患者（β受體阻滯劑+LCSD治療+ICD植入）青春期后無癥狀的LQT2女性患者，經(jīng)β受體阻滯劑及LCSD治療后，仍伴有QTc>550ms及電活動高度不穩(wěn)定（如：T波電交替）或其他高危表現(xiàn)（如竇性停搏長間歇后出現(xiàn)多形性T波）,中國專家共識ICD適應癥：發(fā)生過心臟停搏或在服用β受體阻滯劑情況下仍發(fā)生暈厥伴有耳聾的JLN綜合征，帶有2個或多個

33、突變的有癥狀患者，采用預防性ICD治療高危LQTS患者，有β受體阻滯劑禁忌癥不建議將ICD作為無癥狀LQTS患者，特別是年輕患者的一線治療手段植入前需評估的因素：猝死風險ICD植入的短期及遠期風險患者主觀意愿,Schwartz PJ, Ackerman MJ. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and thera

34、py. Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3109-16遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期,LQTS治療：左心交感神經(jīng)切除術（LCSD）,1916年首次實施，最初用于治療心絞痛切除左側T1-4胸交感神經(jīng)節(jié)可經(jīng)左鎖骨下切口胸膜外入路或胸腔鏡操作左側星狀神經(jīng)節(jié)上半部分應予保留，以避免Horner’s綜合征可顯著提高室顫閾值70%，術后無去神經(jīng)后

35、超敏化，切除神經(jīng)節(jié)前纖維，術后沒有纖維再生，效果持久手術效果：2004年Schwartz et al對147例行LCSD手術高危LQTS患者（QTc563±65ms， 48%曾有心臟驟停，75%應用足量β阻滯劑仍有反復暈厥）研究發(fā)現(xiàn)，術后平均隨訪8年，總猝死率7%，QTc縮短（39±54ms），心臟事件降低91%,Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phenoty

36、pe-Guided Management of Congenital Long QT Syndrome. Curr Probl Cardiol. 2013 Oct;38(10):417-55Schwartz PJ, Ackerman MJ. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur Heart J

37、. 2013 Oct;34(40):3109-16,左心交感神經(jīng)切除術適應癥,歐美專家推薦LCSD適應癥：,中國專家共識LCSD適應癥：,應用正規(guī)藥物治療仍有心臟事件植入ICD后發(fā)生終止室顫的放電患者因伴有哮喘或其他不良反應而不能耐受β受體阻滯劑高危的年輕患者，應用藥物治療不足以預防心臟事件，作為植入ICD前的“橋接”治療,高危嬰幼兒患者，因體形而不能植入ICD者使用β受體阻滯劑后仍發(fā)生暈厥伴有哮喘等禁忌癥或不能耐受β受體阻滯

38、劑者,Schwartz PJ, Ackerman MJ. The long QT syndrome: a transatlantic clinical approach to diagnosis and therapy. Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3109-16遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期,LQTS的治療：其他藥物,美西律：抑

39、制晚鈉電流。 LQT3患者應用β受體阻滯劑時出現(xiàn)突破性心臟事件概率最高（10-15%），美西律與普萘洛爾合用治療LQT3，也用于治療LQT8雷諾嗪（鈉通道阻斷劑，主要用于LQT3患者）氟卡尼來自于臨床觀察，部分患者效果顯著尚缺乏長期隨訪結果,遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識 中華心血管病雜志2015年1月第43卷第1期Giudicessi JR, Ackerman MJ. Genotype- and Phen