不同類型雙（多）靶點抗阿爾茨海默癥化合物的設(shè)計、合成及活性研究.pdf

1、阿爾茨海默癥(AD)是常發(fā)于老年人群的一種慢性神經(jīng)退行性疾病,其臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、判斷力和理解力下降等。目前臨床上常用的AChE抑制劑和NMDA受體拮抗劑藥物只能用于緩解AD癥狀治療,并不能從根本上改善疾病狀態(tài)或終止疾病進程。因此,研發(fā)更為有效的AD治療藥物仍是新藥研究的熱點之一。Aβ的形成和沉積是AD病理的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié),而BACE1抑制劑可以減少Aβ的生成。
　　本文根據(jù)文獻報道的苯基哌嗪類BACE1抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,

2、利用開環(huán)和生物電子等排等理性藥物設(shè)計原理,分三輪設(shè)計了33個全新的芳氧烷胺類BACE1抑制劑?；钚詼y試結(jié)果表明,兩個化合物顯示出了較強的抑制活性(1-35:IC50=18.33±2.80μM;1-71:IC50=14.8±1.36μM)。為了尋找全新母核結(jié)構(gòu)的BACE1抑制劑,本論文利用計算機輔助藥物設(shè)計的方法,通過Discovery Studio軟件包構(gòu)建了BACE1抑制劑的藥效團模型,并對數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選。根據(jù)篩選結(jié)果合成了三類共

3、30個化合物,其中兩類化合物都具有中等的BACE1抑制活性,且均為未見文獻報道的全新母核,是有潛力的BACE1抑制劑先導化合物。由于AD的發(fā)生和發(fā)展過程涉及到各種復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控因子的變化,多靶點化合物是目前AD藥物研發(fā)的趨勢。本論文首次選取可能對減少AD患者腦內(nèi)Aβ產(chǎn)生協(xié)同作用的BACE1和金屬離子作為靶點,利用前期合成的BACE1抑制劑1-35和文獻報道的金離子螯合劑LR-90在結(jié)構(gòu)上的相似性,采用分子雜合原理設(shè)計了1,3-二芳

4、基脲類化合物?；衔?-17不僅具有與1-35相當?shù)腂ACE1抑制活性(IC50=27.85±2.46μM),還對銅、鐵離子具有一定的金屬離子螯合能力。該類化合物是首次報道的具有金屬離子螯合作用的BACE1抑制劑。鑒于金屬離子螯合劑水溶性較大,難以通過血腦屏障達到治療部位的缺點,本論文利用AChE抑制劑利伐司替明腦內(nèi)水解的特點,在前藥和分子雜合設(shè)計思想的指導下,設(shè)計、合成了一類氨基甲酸酯類衍生物。該類化合物不僅具有AChE抑制活性,同時

5、在AChE的作用下,釋放出的水解產(chǎn)物還具有金屬離子螯合能力,使其靶向作用于腦部,減少外周副作用。由于AChE/BACE1/H3R三個靶點在AD治療上可能具有的協(xié)同作用,本論文以氨基雜環(huán)類BACE1抑制劑2-134和課題組前期研究活性最好的AChE抑制劑BYYT-25為先導化合物,結(jié)合H3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計了多靶點抑制劑的化合物庫,并通過構(gòu)建的BACE1藥效團模型和AChE分子對接模型對化合物庫進行虛擬篩選,挑選其中評價較高的24

6、個喹喔啉類化合物進行合成。活性測試結(jié)果表明所有化合物都對三個靶點有中等到強的抑制作用,其中化合物2-99不僅對三個靶點均有較強的抑制活性(H3R:IC50=280.0±98.0nM;AChE:IC50=483±5nM;BACE1:44.79±9.44％ at20μg/mL),還對H3R具有反向激動活性(IC50=189.3±95.7nM)以及對H1R,H2R,H4R良好的選擇性,是一個具有開發(fā)潛力的抗AD化合物。該類化合物是首次報道的A