中醫(yī)藥干預(yù)缺血性中風(fēng)病3年隨訪結(jié)局研究與風(fēng)險(xiǎn)模型的構(gòu)建.pdf

1、1研究背景
　　 大樣本、長時(shí)間的隨訪有助于研究疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后，而死亡、復(fù)發(fā)是對缺血性中風(fēng)病影響最大、患者最想避免的臨床事件，是終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)。目前，國內(nèi)中醫(yī)藥領(lǐng)域缺血性中風(fēng)病研究隨訪時(shí)間較短，一般不超過1年，且樣本量有限，較少以死亡、復(fù)發(fā)作為評價(jià)指標(biāo)。此外，針對缺血性中風(fēng)病患者采用早期介入的綜合康復(fù)方案研究較少，對于其遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不清楚。
　　 另一方面，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型能夠指導(dǎo)疾病的早期預(yù)警，國內(nèi)外研究中多以現(xiàn)代危險(xiǎn)因

2、素預(yù)測疾病的預(yù)后，尚缺乏中醫(yī)學(xué)內(nèi)容，難以滿足中醫(yī)臨床實(shí)際的需求。在建立風(fēng)險(xiǎn)模型時(shí)，影響因素篩選是最關(guān)鍵的步驟，Cox單因素與多因素分析是最常用的方法，但是其無法自動處理生存數(shù)據(jù)中的缺失數(shù)據(jù)，分析大量協(xié)變量數(shù)據(jù)時(shí)會丟失部分信息。
　　 2研究目的
　　 觀察早期介入康復(fù)方案的患者出院后自然條件下疾病的轉(zhuǎn)歸，研究中醫(yī)藥早期干預(yù)后是否影響疾病的3年死亡與復(fù)發(fā)結(jié)局。分析缺血性中風(fēng)病患者發(fā)生死亡與復(fù)發(fā)的影響因素，對篩選出的現(xiàn)代危險(xiǎn)

3、因素與中醫(yī)證候等影響因素建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，為缺血性中風(fēng)病患者二級預(yù)防提供參考依據(jù)。評價(jià)兩種生存數(shù)據(jù)影響因素篩選的方法，為今后模型構(gòu)建提供方法學(xué)指導(dǎo)。
　　 3研究內(nèi)容
　　 3.1觀察缺血性中風(fēng)病3年隨訪的死亡與復(fù)發(fā)結(jié)局事件，比較早期介入中醫(yī)綜合康復(fù)方案與現(xiàn)代綜合康復(fù)方案的患者遠(yuǎn)期預(yù)后的總生存與復(fù)發(fā)情況，以及與本病相關(guān)、直接相關(guān)、間接相關(guān)的死亡與復(fù)發(fā)情況，并進(jìn)行死亡與復(fù)發(fā)NNT評價(jià)。
　　 3.2運(yùn)用Cox單因素

4、與多因素方法、隨機(jī)生存森林方法分別篩選缺血性中風(fēng)病患者發(fā)生死亡與復(fù)發(fā)的現(xiàn)代危險(xiǎn)因素和中醫(yī)證候等影響因素，構(gòu)建缺血性中風(fēng)病3年預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)模型。
　　 3.3根據(jù)ROC曲線下面積判斷所建立風(fēng)險(xiǎn)模型的3年預(yù)測性能，評價(jià)兩種篩選影響因素的方法。
　　 4研究方法
　　 4.1病例選擇
　　 納入病例為2008年6月27日至2010年6月3日期間分布在全國12家臨床單位急性缺血性中風(fēng)病住院患者1059例。具有與研究

5、相關(guān)的中西醫(yī)診斷、納入、排除、退出、剔除標(biāo)準(zhǔn)。
　　 4.2研究設(shè)計(jì)
　　 4.2.1設(shè)計(jì)類型
　　 采取前瞻性、多中心、實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)方法。
　　 4.2.2隨機(jī)分組
　　 采用“臨床研究中央隨機(jī)系統(tǒng)”，按照2∶1的比例將1059例患者隨機(jī)分為中醫(yī)綜合康復(fù)方案組705例和現(xiàn)代康復(fù)方案組354例，實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分配方案的隱藏。
　　 4.2.3治療方案
　　 中醫(yī)組在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上

6、，給予中藥湯劑、中藥注射劑、針刺、推拿，療程10-21天;西醫(yī)組在內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，給予現(xiàn)代康復(fù)治療，包括良肢位的設(shè)定、被動關(guān)節(jié)的運(yùn)動、肢體功能訓(xùn)練、抑制痙攣的康復(fù)過程，療程10-21天。內(nèi)科基礎(chǔ)治療遵循2007年《中國腦血管病防治指南》制定的具體方法。
　　 4.2.4評價(jià)指標(biāo)
　　 隨訪3年的死亡、復(fù)發(fā)事件。
　　 4.2.5影響因素采集指標(biāo)
　　 影響因素指標(biāo)包括:人口學(xué)特征、基礎(chǔ)病情、血壓、血糖、

7、血脂數(shù)值、中醫(yī)證候、合并疾病、出院后是否堅(jiān)持服用抗栓藥、基礎(chǔ)治療藥、中藥等27個(gè)因素。
　　 4.3統(tǒng)計(jì)分析方法
　　 運(yùn)用SPSS16.0軟件對不同組別間27個(gè)影響因素、死亡與未死亡患者特征、復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者特征進(jìn)行一般描述，采用R2.15.3軟件中的imput.rsf, survival，Random Survival Forest，survivalROC軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
　　 4.3.1結(jié)局研究

8、　　 利用生存分析方法描述發(fā)生3年死亡與復(fù)發(fā)的趨勢，通過log-rank檢驗(yàn)比較不同組別間全因死亡、與缺血性中風(fēng)病相關(guān)、直接相關(guān)、間接相關(guān)死亡、復(fù)發(fā)比例的差異，并計(jì)算死亡與復(fù)發(fā)的NNT。
　　 4.3.2影響因素分析與風(fēng)險(xiǎn)模型建立
　　 以27個(gè)調(diào)查因素作為協(xié)變量，分別運(yùn)用Cox單因素與多因素方法、隨機(jī)生存森林方法篩選預(yù)后的影響因素，基于篩選出的影響因素建立多元Cox風(fēng)險(xiǎn)模型，預(yù)測3年死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
　　

9、4.3.3風(fēng)險(xiǎn)模型3年預(yù)測性能評價(jià)
　　 利用ROC曲線下面積評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)模型的3年預(yù)測性能，比較Cox單因素與多因素方法、隨機(jī)生存森林兩種篩選影響因素方法的能力。
　　 5研究結(jié)果
　　 5.1隨訪完成情況
　　 截止2012年12月底，1059例患者完成3年隨訪的患者為860例（含死亡患者80例），隨訪率為81.2％。完成3年隨訪的患者，中醫(yī)組平均隨訪時(shí)間為3.22年，最長隨訪為4.37年;西醫(yī)組平均隨訪

10、時(shí)間為3.18年，最長隨訪為4.35年。
　　 5.2一般描述
　　 兩組患者一般特征對比，其中中醫(yī)組患者出院后選擇服用中藥的比例高于西醫(yī)組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其余無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。
　　 死亡患者與未死亡患者特征比較，結(jié)果顯示死亡較未死亡患者年齡、NIHSS評分、痰濕蒙神證與復(fù)發(fā)比例、入院時(shí)收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白數(shù)值偏高(P＜0.05)，而FMA評分、BI評分、高密度脂蛋白

11、數(shù)值、出院后堅(jiān)持服用抗栓藥與基礎(chǔ)治療藥比例較未死亡患者偏低（P＜0.05）。
　　 復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者特征比較，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)較未復(fù)發(fā)患者入院時(shí)低密度脂蛋白數(shù)值、合并血脂異常比例偏高（P＜0.05），而高密度脂蛋白數(shù)值較未死亡患者偏低(P＜0.05)。
　　 5.3結(jié)局評價(jià)
　　 5.3.1死亡事件分析
　　 5.3.1.1全因死亡事件分析
　　 隨訪3年，共死亡80例，中醫(yī)組死亡風(fēng)險(xiǎn)為6.95％

12、(49/705)，平均生存時(shí)間為2.38年;西醫(yī)組死亡風(fēng)險(xiǎn)為8.76％(31/354)，平均生存時(shí)間為2.32年。中醫(yī)組發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)低于西醫(yī)組，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 5.3.1.2與缺血性中風(fēng)病相關(guān)的死亡事件分析
　　 隨訪3年，與缺血性中風(fēng)病相關(guān)發(fā)生的死亡為28例，中醫(yī)組死亡15例，死亡風(fēng)險(xiǎn)比例為2.13％(15/705)，西醫(yī)組死亡13例，死亡風(fēng)險(xiǎn)比例為3.67％(13/35

13、4)，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 5.3.1.3與缺血性中風(fēng)病直接相關(guān)的死亡事件分析
　　 隨訪3年，與缺血性中風(fēng)病直接相關(guān)發(fā)生的死亡為15例，中醫(yī)組死亡9例，死亡風(fēng)險(xiǎn)比例為1.28％(9/705)，西醫(yī)組死亡6例，死亡風(fēng)險(xiǎn)比例為1.69％(6/354)，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 5.3.1.4與缺血性中風(fēng)病間接相關(guān)的死亡事件分析
　

14、　 隨訪3年，與缺血性中風(fēng)病間接相關(guān)發(fā)生的死亡為13例，中醫(yī)組死亡6例，死亡風(fēng)險(xiǎn)比例為0.85％(6/705)，西醫(yī)組死亡7例，死亡風(fēng)險(xiǎn)比例為1.98％(7/354)，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 5.3.2復(fù)發(fā)事件分析
　　 隨訪3年，共復(fù)發(fā)76例，中醫(yī)組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為6.67％(47/705)，平均未復(fù)發(fā)時(shí)間為2.28年;西醫(yī)組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為8.19％(29/354)，平均未復(fù)發(fā)時(shí)間為2.

15、22年，中醫(yī)組發(fā)生復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于西醫(yī)組，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 5.3.3死亡NNT評價(jià)
　　 中醫(yī)組每治療55例患者，比西醫(yī)組少1例死亡。NNT的95％ CI:-59～18。此時(shí)NNT的95％ CI包括0，即兩種方案對于降低死亡風(fēng)險(xiǎn)比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5.3.4復(fù)發(fā)NNT評價(jià)
　　 中醫(yī)組每治療66例患者，比西醫(yī)組少1例復(fù)發(fā)。NNT的95％ CI:-53～2

16、0。此時(shí)NNT的95％ CI包括0，即兩種方案對于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5.4死亡與復(fù)發(fā)的影響因素篩選與風(fēng)險(xiǎn)模型建立
　　 5.4.1基于Cox單因素與多因素分析的變量篩選與模型建立
　　 5.4.1.1死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型
　　 以生存時(shí)間為結(jié)局變量，3年死亡的影響因素為:年齡(X1，P=0.000)、FMA評分（X2，P=0.000）、痰濕蒙神證（X3，P=0.000）、復(fù)發(fā)(X4，P

17、=0.000)、收縮壓（X5，P=0.000）、低密度脂蛋白（X6，P=0.014）、高密度脂蛋白（X7，P=0.002）、出院后是否堅(jiān)持服用抗栓藥（X8，P=0.001）、出院后是否堅(jiān)持服用基礎(chǔ)治療藥(X9，P=0.003）。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:h(t|X)=h0(t)exp(0.064*X1-0.022*X2+1.874*X3+1.590*X4+0.026*X5+0.329*X6-0.586*X7-0.952*X8-0.935*X9)<

18、br>　　 5.4.1.2復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型
　　 以未復(fù)發(fā)時(shí)間為結(jié)局變量，3年復(fù)發(fā)的影響因素為:BI評分（X1，P=0.032）、空腹血糖（X2，P=0.037）、合并血脂異常（X3，P=0.003）。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:h(t|X)=h0(t)exp(-0.008*X1+0.072*X2+0.842*X3)
　　 5.4.2基于隨機(jī)生存森林分析的變量篩選與模型建立
　　 5.4.2.1死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

19、　　 以生存時(shí)間為結(jié)局變量，3年死亡的影響因素為:年齡（X1，P=0.000）、BI評分(X2，P=0.000)、痰濕蒙神證（X3，P=0.003）、是否復(fù)發(fā)(X4，P=0.000)、收縮壓(X5，P=0.000)、低密度脂蛋白(X6，P=0.003)、高密度脂蛋白(X7，P=0.000)、合并血脂異常(X8，P=0.002)、出院后是否堅(jiān)持服用抗栓藥(X9，P=0.000)、出院后是否堅(jiān)持服用基礎(chǔ)治療藥（X10，P=0.000）。風(fēng)

20、險(xiǎn)預(yù)測模型為:h(t|X)=h0(t)exp(0.066*X1-0.023*X2+1.439*X3+1.112*X4+0.026*X5+0.356*X6-0.637*X7+0.804*X8-1.236*X9-1.437*X10)
　　 5.4.2.2復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型
　　 以未復(fù)發(fā)時(shí)間為結(jié)局變量，3年復(fù)發(fā)的影響因素為:年齡(X1，P=0.076)、NIHSS評分（X2，P=0.051）、BI評分（X3，P=0.037）

21、、痰濕蒙神證（X4，P=0.062）、空腹血糖(X5，P=0.038)、合并血脂異常(X6，P=0.000)。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為:h(t|X)=h0(t)exp(0.018*X1+0.011*X2-0.009*X3+0.475*X4+0.068*X5+0.817*X6)
　　 5.5死亡與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)模型評價(jià)
　　 5.5.1死亡風(fēng)險(xiǎn)模型評價(jià)
　　 基于隨機(jī)生存森林方法篩選影響因素建立的多元Cox死亡預(yù)測模型(AUC均

22、值=0.795)，3年預(yù)測性能優(yōu)于Cox單因素與多因素篩選方法(AUC均值=0.782)。
　　 5.5.2復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型評價(jià)
　　 基于隨機(jī)生存森林方法篩選影響因素建立的多元Cox復(fù)發(fā)預(yù)測模型(AUC均值=0.621)，3年預(yù)測性能優(yōu)于Cox單因素與多因素篩選方法（AUC均值=0.605)。
　　 6研究結(jié)論
　　 6.1隨訪3年，中醫(yī)組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、與缺血性中風(fēng)病相關(guān)、直接相關(guān)、間接相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于

23、西醫(yī)組(P＞0.05)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦低于西醫(yī)組(P＞0.05)，并且生存時(shí)間與未復(fù)發(fā)時(shí)間均高于西醫(yī)組，提示中醫(yī)康復(fù)方案能夠降低死亡或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。死亡NNT結(jié)果表明中醫(yī)組每治療55例患者，比西醫(yī)組少1例死亡，復(fù)發(fā)NNT結(jié)果表明中醫(yī)組每治療66例患者，比西醫(yī)組少1例復(fù)發(fā)?？紤]到本研究受樣本量等因素的影響，尚未顯示出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 6.2以生存時(shí)間為結(jié)局變量，隨機(jī)生存森林方法篩選出年齡、BI評分、痰濕蒙神證、復(fù)發(fā)、收縮壓、低密

24、度脂蛋白、高密度脂蛋白、合并血脂異常、出院后是否堅(jiān)持服用抗栓藥、出院后是否堅(jiān)持服用基礎(chǔ)治療藥是3年死亡的影響因素。
　　 6.3以未復(fù)發(fā)時(shí)間作為結(jié)局變量，隨機(jī)生存森林方法篩選出年齡、NIHSS評分、BI評分、痰濕蒙神證、空腹血糖、合并血脂異常是3年復(fù)發(fā)的影響因素。
　　 6.4研究建立了缺血性中風(fēng)病患者發(fā)生3年死亡與復(fù)發(fā)的預(yù)測模型和預(yù)后指數(shù)，基于隨機(jī)生存森林方法影響因素篩選構(gòu)建的多元Cox風(fēng)險(xiǎn)模型，預(yù)測缺血性中風(fēng)病患者發(fā)

25、生死亡或者復(fù)發(fā)的概率，與Cox單因素與多因素方法篩選影響因素后所構(gòu)建的模型相比，3年預(yù)測性能更好。
　　 7創(chuàng)新點(diǎn)
　　 7.1首次在中醫(yī)藥領(lǐng)域開展缺血性中風(fēng)病3年的隨訪研究，并且以死亡、復(fù)發(fā)事件作為終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)，研究早期介入的中醫(yī)康復(fù)方案對于遠(yuǎn)期結(jié)局的影響;
　　 7.2運(yùn)用隨機(jī)生存森林方法，從大量協(xié)變量數(shù)據(jù)中篩選出影響缺血性中風(fēng)病預(yù)后的重要現(xiàn)代危險(xiǎn)因素或中醫(yī)證候特征，并且能夠考慮生存數(shù)據(jù)的缺失值問題;