食管癌組織中HIF-1α的表達(dá)及其與微血管和微淋巴管密度的關(guān)系.pdf

1、背景與目的：
　　食管癌是嚴(yán)重危害人類生命健康的惡性腫瘤之一，在我國有明顯的地理聚集現(xiàn)象，高發(fā)病率及高病死率地區(qū)相當(dāng)集中。食管癌的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，是細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)主要依靠細(xì)胞周圍的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣生存，如果沒有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過2mm3。淋巴管系統(tǒng)則是食管癌轉(zhuǎn)移的重要途徑，淋巴轉(zhuǎn)移對(duì)食管癌臨床治療的選擇和判斷預(yù)后具有重要意義，通常淋巴管和血管伴行生長(zhǎng)，但在結(jié)構(gòu)和功能方面存在

2、著明顯的差別，以往對(duì)腫瘤淋巴管生成的研究因?yàn)槿狈α馨凸軆?nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)記物，在形態(tài)學(xué)上很難與毛細(xì)血管截然區(qū)分，因此遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于對(duì)腫瘤血管生成的研究。隨著淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)記物相繼被發(fā)現(xiàn)，研究表明腫瘤組織中淋巴管生成明顯增加，并與腫瘤的浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，但淋巴管生成的原因、過程及分子機(jī)制尚不清楚。HIF—l（缺氧誘導(dǎo)因子-1）是1992年由Semenza發(fā)現(xiàn)的一種在缺氧狀態(tài)下特異性發(fā)揮活性的核轉(zhuǎn)錄因子，在許多缺氧性疾病的病理過程及

3、腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著重要作用。HIF—l由α和β兩種亞基組成,其中α亞基被認(rèn)為是特異性氧調(diào)節(jié)亞單位，決定了HIF—l的活性。多項(xiàng)研究表明HIF—l可通過促進(jìn)微血管及微淋巴管的生成參與食管癌的發(fā)生與發(fā)展。本實(shí)驗(yàn)為進(jìn)一步探討食管癌組織中HIF-1α的表達(dá)與微血管密度（microvasculardensity，MVD）和微淋巴管密度（microlymphaticvesseldensity，MLD）的關(guān)系及與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系，應(yīng)

4、用免疫組化技術(shù)檢測(cè)食管癌組織中HIF-1α、微血管、微淋巴管的表達(dá)情況，為食管癌患者的治療提供新的靶點(diǎn)。
　　材料與方法：
　?。?）收集汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2009年6月～2011年7月臨床資料完整且術(shù)前未進(jìn)行化療或放療的手術(shù)切除食管癌石蠟標(biāo)本92例做實(shí)驗(yàn)組。另取正常食管黏膜組織25例，取自同期食管癌手術(shù)切除標(biāo)本中，距癌組織5cm以外，常規(guī)病理證實(shí)為正常組織的標(biāo)本作對(duì)照組。92例標(biāo)本中男67例，女25例；年齡36～7

5、4歲，平均年齡56.76歲；鱗癌86例，腺癌6例。根據(jù)UICC2009年的修訂標(biāo)準(zhǔn)行TNM分期：Ⅰ+Ⅱ期61例，Ⅲ+Ⅳ期31例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者45例，陰性者47例；高分化20例，中分化35例，低分化37例。
　?。?）應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)食管癌組織中HIF-1α、微血管密度和微淋巴管密度的表達(dá)情況，分析其在食管癌組織中表達(dá)的變化與臨床病理特征的關(guān)系。探討HIF-1α表達(dá)與腫瘤微血管和微淋巴管生成的關(guān)系。
　?。?）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

6、應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xs±）對(duì)連續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述，HIF-1α的表達(dá)與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系用χ2檢驗(yàn)，MVD、MLD在HIF-1α不同表達(dá)水平的差異采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P<0.01為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　（1）92例食管癌中，HIF-1α陽性表達(dá)率為73.91％(68/92)，高表達(dá)率為61.95%(57/92)，陽性表達(dá)信號(hào)位于腫瘤細(xì)胞的

7、胞質(zhì)/胞核中。HIF-1α的表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤部位、腫瘤類型和臨床分期等臨床病理參數(shù)無關(guān)(P>0.05)，與淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。
　?。?）全組病人的平均MVD和MLD值分別為36.41±21.596、18.06±7.200，HIF-1α高表達(dá)組的MVD和MLD值分別為44.19±20.885、19.25±7.813，HIF-1α低表達(dá)及陰性組的MVD和MLD值分別為23.74±1

8、6.222、16.14±5.662。57例HIF-1α高表達(dá)組的平均微血管密度和平均淋巴管密度高于35例低表達(dá)及陰性組，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01和P<0.05)。
　　結(jié)論：
　　HIF-1α在食管癌病人腫瘤組織中廣泛表達(dá)對(duì)腫瘤微血管及微淋巴管的形成起著重要作用，檢測(cè)HIF-1α的表達(dá)對(duì)了解腫瘤微血管及微淋巴管形成的機(jī)制有一定的作用，可能為食管癌病人的治療提供新的靶點(diǎn)。D2-40標(biāo)記淋巴管的特異性和敏感性較好，顯