舍吲哚合成工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、舍吲哚(sertindole)，化學(xué)名1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮，英文名為1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-Imidazoli-dinone，由丹麥 Lundbeck(隆德貝克)公司研發(fā)，1996年在歐盟國家上市。
　　 舍吲哚為5-HT2

2、A與5-HT2C，D2與α1受體拮抗劑，該藥物可選擇性的抑制多巴胺能神經(jīng)，特異性的作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，對(duì)陰性和陽性的精神分裂癥有效，而較少作用于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路，因此，較少產(chǎn)生椎體外系副作用，基本不發(fā)生遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙?；谝陨系淖饔锰攸c(diǎn)，舍吲哚被公認(rèn)為與利培酮、氯氮平和奧氮平一樣是新型的非經(jīng)典的抗精神分裂癥藥物。由于該藥抗精神分裂癥狀的有效性和長期用藥發(fā)生椎體外系副作用(EPS)低的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用的優(yōu)勢明顯。
　　

3、 本論文包括舍吲哚的合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究三部分。
　　 目前，舍吲哚的合成工藝尚有許多有待優(yōu)化的地方，我們對(duì)其合成工藝進(jìn)行了研究，選取的工藝路線為：以5-氯吲哚和對(duì)氟溴苯為原料，經(jīng)Ullmann反應(yīng)制備得到5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚，后者經(jīng)與4-哌啶酮鹽酸鹽縮合得到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吲哚(簡稱為烯鍵舍吲哚化合物)，然后，將烯鍵舍吲哚化合物還原得到關(guān)鍵中間體5-

4、氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)吲哚，最后，經(jīng)哌啶環(huán)上N-烷基化反應(yīng)制的目標(biāo)化合物舍吲哚。與已有的舍吲哚合成方法相比，取得了以下改進(jìn)和優(yōu)化：
　　 1、中間體5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的合成，采用DMF為溶劑，后處理方式得以極大的簡化，產(chǎn)品收率高、純度好。
　　 2、還原制備舍吲哚中間體時(shí)，采用化學(xué)還原劑還原，避免了脫氯副產(chǎn)物的產(chǎn)生，且避免了價(jià)格昂貴的PtO2的使用。
　　 3、以尿素和N-(羥乙