Jnk2通過調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的線粒體自噬抑制NLRP3炎癥小體的激活.pdf

1、NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，在臨床上涉及到多種疾病，例如肥胖癥，痛風(fēng)，阿爾茨海默型老年癡呆和一些自發(fā)性炎癥等。研究報道病理或損傷相關(guān)分子模型可以引發(fā)炎癥小體的激活。一旦被激活，NLRP3炎癥小體會馬上活化半胱氨酸蛋白酶Caspase-1，活化的Caspase-1隨即開始剪切促炎癥因子IL18和IL-1β的前體形式使其成熟并開始分泌參與相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體的激活本身是一種免疫監(jiān)管行為，可以修復(fù)組織損傷，但是需要注意

2、的是它的失調(diào)會引發(fā)嚴重的免疫疾病。因此在臨床治療上我們需要平衡炎癥小體在自主防御，組織修復(fù)和超活化所引起的炎癥疾病的關(guān)系。目前臨床上的主要治療手段是通過阻斷IL-1β的活化來達到治療目的。大量研究表明NLRP3炎癥小體的激活最主要的三個因素是鉀離子流，溶酶體蛋白酶泄漏和活性氧ROS的積累。而活性氧ROS最主要的來源來自線粒體，最近越來越多的文章證明了線粒體與NLRP3炎癥小體活化之間的關(guān)系。線粒體自噬可以通過清除積累的損傷線粒體和過多的

3、活性氧ROS來減緩炎癥小體的活化。在這篇文章中，我們發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎成纖維Jnk2基因缺陷型細胞存在過多的細胞自噬活性，這種活性消耗了過多的線粒體自噬轉(zhuǎn)換蛋白p62。p62是裝配線粒體自噬的必要蛋白。當Jnk2基因缺陷型細胞遭遇細胞壓力或外界刺激時，過少的p62會導(dǎo)致其無法通過誘導(dǎo)線粒體自噬來清理損傷的線粒體，從而積累過多的損傷線粒體以及線粒體損傷積累產(chǎn)生的ROS，引發(fā)炎癥小體的激活。在內(nèi)毒素LPS誘導(dǎo)的敗血病休克小鼠模型中，腹腔注射LPS