nlrp3炎癥小體調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展資料

1、藥學(xué)學(xué)報ActaPharmaceuticaSinica201651(10):1505?15121505NLRP3炎癥小體調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展劉雯郭文潔徐強(qiáng)孫洋(南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點實驗室江蘇南京210023)摘要:炎癥小體活化是由多蛋白復(fù)合物組裝信號介導(dǎo)的炎癥相關(guān)的半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶(caspase)活化以及白細(xì)胞介素1(interleukin1βIL1β)、白細(xì)胞介素18(interleukin18IL18)等

2、炎癥因子的成熟過程。其中NOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)樣受體家族3(NODlikereceptsNLRP3)炎癥小體是目前研究最透徹的炎癥小體類型它參與了人類眾多疾病的發(fā)生發(fā)展。因此靶向NLRP3炎癥小體已經(jīng)成為相關(guān)疾病治療藥物開發(fā)的熱點。本綜述總結(jié)了近5年來關(guān)于NLRP3炎癥小體的研究進(jìn)展包括NLRP3priming階段的調(diào)控、蛋白復(fù)合物組裝的調(diào)控、內(nèi)源性代謝物質(zhì)及亞細(xì)胞器對NL

3、RP3的活化調(diào)節(jié)及小分子抑制劑的研究。對NLRP3調(diào)控機(jī)制的深入認(rèn)識將有助于新藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和治療藥物的開發(fā)。關(guān)鍵詞:炎性疾病NLRP3炎癥小體白介素1β調(diào)控中圖分類號:R965文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:05134870(2016)10150508AdvancesinmechanismsfNLRP3inflammasomesregulationLIUWenGUOWenjieXUQiangSUNYang(StateKeyLabatyofPha

4、rmaceuticalBiotechnologySchoolofLifeSciencesNanjingUniversityNanjing210023China)Abstract:Activationofinflammasomesinvolvesmultiproteinassemblyactivationofinflammatycaspasematurationofproinflammatycytokinesinterleukin1β(I

5、L1β)interleukin18(IL18).AmongthosetypesofinflammasomesNOD(nucleotidebindingoligomerizationdomain)likerecepts(NLRP3)isthemoststudiedinflammasomewhichinvolvesinamountofhumaninflammatyautoimmunediseases.TherefetargetingonNL

6、RP3inflammasomehasbeenoneofthepromisingmethodsftreatmentofdiseases.InthisreviewwefocusedonthestudiesinthelatestfiveyearsonthemechanismsofNLRP3inflammasomeregulationwhichmainlyincludingNLRP3primingthreeproteincomplexassem

7、blyregulationofNLRP3inflammasomeactivationbyendogenousmetaboliccompoundsironfluxsubcellularstructureothertypesofcellssmallmolecularcompounds.BetterunderstingofNLRP3inflammasomewillbebenefitfpotentialdrugtargettreatmentof

8、NLRP3inflammasomeassociateddiseases.Keywds:inflammatarydiseaseNLRP3inflammasomeinterleukin1βregulation當(dāng)機(jī)體受到外來微生物感染(pathogenassociatedmolecularpatternsPAMPs)或來自本身的損傷信號收稿日期:20160422修回日期:20160525.基金項目:國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項目(81422

9、050)國家自然科學(xué)基金重大研究計劃培育項目(91229109).通訊作者Tel:862589681312Fax:862589687620Email:yangsun@nju.DOI:10.16438j.05134870.20160380(dangerassociatedmolecularpatternsDAMPs)刺激時便會啟動先天性免疫系統(tǒng)通過其表面的模式識別受體或感應(yīng)系統(tǒng)激活炎癥反應(yīng)促進(jìn)typeIinterferons(interf

10、eronα和interferonβ)或炎癥因子IL1β、IL18和IL33等釋放。經(jīng)典的NLRP3炎癥小體活化由兩種信號共同刺激激活。第一信號激活TLR4(tolllikerecept4)信號通路促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子κB(NFκB)激活介導(dǎo)IL1β和IL18等前體產(chǎn)生第二信號促進(jìn)綜述劉雯等:NLRP3炎癥小體調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展1507子它們與caspase1的CARD區(qū)相似度很高從而與caspase1結(jié)合以抑制與CASP1的結(jié)合[23]。熱蛋白

11、Pyrin也具有負(fù)調(diào)炎癥小體的作用Pyrin不但能干擾NLRP3與之間PYD依賴的信號傳遞過程還能夠與其他炎癥小體直接結(jié)合抑制caspase1的活化[24]。PYNOD蛋白即NLRP10含有PYD區(qū)和NACHT區(qū)缺少LRR區(qū)雖然PYNOD的NACHT區(qū)在自身寡聚化后與結(jié)合但不募集活化procaspase1從而抑制IL1β的產(chǎn)生[25]。此外其他一些蛋白也陸續(xù)被報道可以調(diào)控NLRP3炎癥小體復(fù)合物組裝。富含亮氨酸重復(fù)序列的相互作用蛋白(l

12、eucinerichrepeatflightlessinteractingproteinLRRFIP2)通過招募caspase1底物抑制蛋白flightlessI負(fù)調(diào)控NLRP3炎癥小體活化[26]。核轉(zhuǎn)錄因子κB激酶α(nuclearfactkappaBkinasesubunitαIKKα)通過負(fù)調(diào)控出核負(fù)調(diào)控NLRP3炎癥小體活化[27]。小異源二聚體伴侶(smallheterodimerpartnerSHP)作為NLRP3炎癥小體

13、的負(fù)調(diào)控因子與NLRP3相互作用共同被招募至線粒體與競爭性結(jié)合NLRP3[28]。細(xì)胞Fas相關(guān)性死亡結(jié)構(gòu)域樣白介素lβ轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(cellularFasassociateddeathdomainlikeinterleulin1βconvertingenzymeinhibityproteincFLIP)可以與NLRP3和procaspase1相互作用促進(jìn)NLRP3復(fù)合物組裝[29]。3內(nèi)源性代謝物質(zhì)和離子對NLRP3炎癥小體的調(diào)控一

14、些內(nèi)源性的生理物質(zhì)也可以調(diào)控NLRP3炎癥小體活化。多巴胺[30]、Omega3不飽和脂肪酸[31]、β羥基丁酸[32]和一氧化氮[33]抑制NLRP3炎癥小體活化而血清淀粉樣蛋白A(Aβ)則促進(jìn)NLRP3炎癥小體活化[34]。其他一些誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化介導(dǎo)疾病的危險信號如尿酸結(jié)晶鹽、飽和脂肪酸和膽固醇結(jié)晶等已有較多報道就不多贅述了。值得一提的是在臨床上IFNβ被用來作為治療多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosisMS)

15、的一線藥物已有15年。然而只有NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的MS患者才對IFNβ治療有效其機(jī)制為信號轉(zhuǎn)錄激活因子1(signaltransducersactivatsoftranion1STAT1)抑制NLRP3炎癥小體活化[35]。高糖可以誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化。硫氧還蛋白相互作用蛋白(thiedoxininteractingproteinTXNIP)是一個NLRP3結(jié)合蛋白。在正常環(huán)境下TXNIP與環(huán)氧硫蛋白結(jié)合而在高糖誘導(dǎo)ROS的環(huán)

16、境下其從環(huán)氧硫蛋白上解離下來與NLRP3相互作用促進(jìn)NLRP3活化。有趣的是高糖可以誘導(dǎo)胰島細(xì)胞中TXNIP的高表達(dá)但并不影響巨噬細(xì)胞中TXNIP的表達(dá)。這兩個機(jī)制共同作用促進(jìn)了2型糖尿病的產(chǎn)生[3637]。但是與此相矛盾的是在IAPP的刺激下TXNIP并不參與NLRP3炎癥小體活化的調(diào)控[38]。因此TXNIP依賴的NLRP3活化是在特定的疾病條件和特定的細(xì)胞中發(fā)生的。細(xì)胞內(nèi)低濃度鉀離子可以誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化[39]。鉀離子流

17、對于經(jīng)典和非經(jīng)典NLRP3炎癥小體都有調(diào)控作用[40]。鈣離子作為第二信使在細(xì)胞信號傳遞中扮演重要角色。鈣離子流紊亂將對細(xì)胞帶來災(zāi)難性的后果因此細(xì)胞設(shè)置多種手段控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平。鈣離子受體激活磷脂酶C促進(jìn)145三磷酸肌醇表達(dá)誘導(dǎo)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放從而激活NLRP3炎癥小體活化[41]。線粒體可以接受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣離子然而當(dāng)線粒體內(nèi)鈣離子含量超負(fù)荷時會導(dǎo)致線粒體功能喪失[42]。小G蛋白GPRC6A也被報道可以介導(dǎo)鈣離子誘導(dǎo)的NLRP

18、3炎癥小體活化[43]。線粒體損傷導(dǎo)致NAD離子減少從而誘導(dǎo)α微管蛋白(αtubulin)介導(dǎo)的NLRP3相互作用促進(jìn)其活化[44]。4亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)器——線粒體對NLRP3炎癥小體的調(diào)控NLRP3的線粒體定位對于NLRP3炎癥小體活化至關(guān)重要。胞漿膜相關(guān)和內(nèi)含體上的TLRs以及RIG樣螺旋酶(RIGI和MDA5)在病毒感染時被線粒體外膜蛋白MAVS招募啟動typeIinterferon反應(yīng)。起初人們認(rèn)為在胞漿中組裝活化的NLRP3炎癥小體

19、似乎不太可能會被招募至線粒體。Zhou等[45]研究證明靜息狀態(tài)下的NLRP3主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)然而在NLRP3炎癥小體激活劑作用下NLRP3與被重新分配于核周邊定位于簇集的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體上。進(jìn)一步研究表明線粒體相關(guān)適配蛋白(mitochondriaassociatedadaptproteinMAVS)是NLRP3炎癥小體發(fā)揮其最佳活性的必要條件。在炎癥小體活化過程中MAVS可與NLRP3N端相互作用[4647]。因此MAVS不僅介導(dǎo)抵抗