自由基在缺氧引起突觸前谷氨酸釋放增加中的作用和機制.pdf

1、雖然目前對腦缺血缺氧疾病所造成的神經(jīng)元損傷的機制已經(jīng)有了大量深入的研究，然而卻多集中在缺氧發(fā)生后神經(jīng)細胞本身的繼發(fā)損傷變化，近來對神經(jīng)細胞損傷的觸發(fā)因素尤其是缺氧時突觸前谷氨酸釋放大量增多的現(xiàn)象越來越重視。然而由于缺氧導致突觸前谷氨酸釋放增多的機制非常復雜，因此仍有許多問題有待闡明。其中缺氧時突觸前自由基的大量產(chǎn)生已經(jīng)被認為是突觸前功能異常的重要因素之一，然而目前對缺氧情況下突觸前自由基的研究主要集中在經(jīng)典自由基氧化還原理論上，而對自由

2、基發(fā)揮的作用以及信號轉(zhuǎn)導途徑并不清楚，而且自由基與缺氧時突觸前谷氨酸釋放增多現(xiàn)象之間的聯(lián)系也有待探討。因此本課題采用生化、膜片鉗、藥理、激光共聚焦、蛋白質(zhì)組學等技術(shù)系統(tǒng)研究了缺氧時突觸前自由基的變化與谷氨酸釋放增加之間的關(guān)系及突觸內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導的機制，發(fā)現(xiàn)在化學性缺氧情況下，突觸前的谷氨酸遞質(zhì)的釋放能夠大量增加，而且這種增加作用是通過兩條并行的途徑實現(xiàn)，即通過產(chǎn)生氧自由基--過氧化氫--攻擊突觸前NMDA受體--突觸內(nèi)鈣離子濃度增高的通路

3、以及產(chǎn)生脂質(zhì)過氧自由基--抑制ATP合酶活性的通路，而且這兩條并行的通路之間還能夠通過鈣離子產(chǎn)生crosstalk的聯(lián)系，其中第一條通路產(chǎn)生的鈣離子增高能夠通過抑制第二條通路中的ATP合酶來放大其增加谷氨酸釋放的效應(yīng)。本課題的研究在理論上可以進一步弄清缺氧導致突觸前谷氨酸釋放增多的突觸內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制，為缺氧情況下突觸前新的信號轉(zhuǎn)導途徑提供線索，同時可以為臨床上對腦中風的治療提供新的突觸前治療的理論基礎(chǔ)，并可以從突觸前信號轉(zhuǎn)導紊亂出發(fā)，為