復雜性狀相關microRNA及遺傳位點的分析與預測.pdf

1、絕大多數(shù)人類疾病以及農(nóng)藝性狀都屬于復雜性狀，通常受到大量的遺傳因素的控制以及環(huán)境因素的控制。闡明復雜性狀的遺傳機制，對人類復雜疾病的致病機理研究、診斷預防以及新藥的研發(fā)都有重要的意義，也為動植物品系的改良、產(chǎn)量及品質的提高奠定基礎，因此具有重要的科學意義以及實際應用價值。
　　目前復雜性狀基因組定位技術已經(jīng)取得了一些成果，然而這些方法在不同環(huán)境中再現(xiàn)率低以及遺漏了大量微效位點，難以有效闡明復雜性狀的分子機制以及準確預測表型。此外，

2、包括miRNA在內非編碼調控元件與復雜性狀緊密關聯(lián)，挖掘這些關聯(lián)是當前研究的熱點和難點。針對于此，本研究圍繞著復雜疾病相關miRNA的預測及甘藍型油菜農(nóng)藝性狀相關位點的全基因組分析進行了研究，主要內容如下：
　?。?）采用文本挖掘的方法建立癌癥與miRNA之間的關聯(lián)網(wǎng)絡，并挖掘潛在的癌癥相關miRNA。首先，對MEDLINE摘要中的miRNA與癌癥的關聯(lián)進行挖掘，并將結果整理為miCancerna數(shù)據(jù)庫。而后，在miCancern

3、a數(shù)據(jù)庫構建的miRNA與癌癥關聯(lián)二分網(wǎng)絡上，利用重啟型隨機游走算法預測20種常見癌癥類型的相關miRNA。交叉結果顯示，這種預測方法取得的感應性曲線下面積為0.798，其預測性能高于其他同類方法。進一步對每種癌癥的潛在相關miRNA進行挖掘，結果發(fā)現(xiàn)在所有癌癥的排名前5的候選miRNA中，71％的預測結果都可以得到實驗證據(jù)的支持。
　?。?）提出了一個新的度量miRNA功能相似程度的策略。該策略利用miRNA引文的文本相似性來推

4、測miRNA在功能上的相似程度，并在此基礎上挖掘潛在的疾病與miRNA的關聯(lián)。首先通過對MEDLINE摘要進行挖掘，構建了一個涵蓋了大量miRNA（共1,007個）的功能相似性數(shù)據(jù)集。分析發(fā)現(xiàn)，該分值符合生物學假設，能有效反映miRNA表達相似性的變化趨勢以及區(qū)分疾病與非疾病的miRNA對。之后根據(jù)該相似性分值構建miRNA功能相似性網(wǎng)絡，最終應用重啟型隨機游走算法對潛在的miRNA與疾病的關聯(lián)進行挖掘。交叉驗證結果顯示，這種預測方法具

5、有較高的預測性能。另外，本方法對潛在與結腸癌、子宮內膜癌、肺癌以及心肌病相關的miRNA預測的大部分結果存在實驗數(shù)據(jù)支持。與現(xiàn)有的miRNA功能相似性度量標準相比，本研究提出的基于文本的miRNA功能相似性的度量方法具有更廣泛的應用范圍、更高的可靠性和更優(yōu)越的挖掘潛在疾病miRNA的能力等優(yōu)點。
　　（3）除了人類疾病相關miRNA預測之外，本文還重點研究了植物的復雜農(nóng)藝性狀。本文對全基因組育種模型在油菜開花期性狀中的應用進行了評

6、測，并對相關位點進行了定位及功能分析。首先構建了高通量、高密度的甘藍型油菜全基因組SNP數(shù)據(jù)集，對三個種植地的十個自然環(huán)境下的油菜開花期性狀進行了分析。利用該數(shù)據(jù)集對現(xiàn)有的全基因組預測模型（包括線性模型、半?yún)?shù)模型以及機器學習模型等）在多個自然環(huán)境下的油菜開花期的預測效果進行評測。結果表明，所有模型都取得了較高的精度，驗證了全基因育種模型在油菜中的可行性。隨后，基于綜合了同一種植地多個自然環(huán)境的育種值，利用隨機森林模型對多地區(qū)的油菜開花

7、期性狀進行了全基因組定位，并應用多元自適應回歸樣條法對上位效應進行分析。在全基因組范圍內發(fā)現(xiàn)435個顯著的開花期性狀相關的SNP，其中部分SNP定位在已知開花期基因中，而在部分已知的開花期相關基因間存在上位效應。功能分析結果表明被這些SNP標記的基因大多參與了花形成的生物學過程。
　?。?）結合蛋白質互作網(wǎng)絡、基因調控網(wǎng)絡以及高密度的全基因組SNP數(shù)據(jù)，采用基于網(wǎng)絡方法對甘藍型油菜的含油量性狀進行了全基因組定位。結果表明，與傳統(tǒng)的

8、單變量檢測方法相比，這種基于網(wǎng)絡的方法具有更高的再現(xiàn)率及可靠性，可以發(fā)現(xiàn)多環(huán)境共有的遺傳因子。此外，在基于該方法得到的與含油量相關的候選基因中，與油分積累機制相關的生物學過程顯著富集，還發(fā)現(xiàn)了一些與溫度刺激反應有關的顯著功能注釋，印證了油菜的含油量性狀與環(huán)境因素有關。
　　綜上所述，本研究利用多種手段，分析了人類疾病及植物的農(nóng)藝性狀等復雜性狀，并基于此開發(fā)了多種方法用于癌癥基因的預測以及對油菜的開花期及含油量性狀的定位。本研究有望