作物復(fù)雜性狀遺傳關(guān)聯(lián)分析及基于線性模型的多因素維度縮減方法的開發(fā).pdf

1、剖析復(fù)雜性狀、復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)理，對(duì)作物高效育種和精準(zhǔn)醫(yī)療有非常重要的意義。連鎖分析和關(guān)聯(lián)分析是剖析復(fù)雜性狀的兩種主要途徑。其中，連鎖分析利用家系內(nèi)目標(biāo)位點(diǎn)與分子標(biāo)記的連鎖共分離信息來(lái)定位目標(biāo)位點(diǎn)區(qū)段，在過(guò)去的二十多年被廣泛應(yīng)用。近來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)展，全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)（如單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記—SNP）大量涌現(xiàn)，掀起了人類疾病和作物復(fù)雜性狀全基因組關(guān)聯(lián)的研究(GWAS)熱潮。這些研究中，有一些已經(jīng)取得不錯(cuò)的結(jié)果，但大多數(shù)GWAS研究

2、都未解決“遺傳率丟失”的問(wèn)題。所謂的“遺傳率丟失”現(xiàn)象指的是通過(guò)GWAS定位找到的目標(biāo)SNP只能解釋傳統(tǒng)家系研究估計(jì)得到的總遺傳變異方差（遺傳率）的一小部分。由于當(dāng)前大部分GWAS研究通常只考慮單位點(diǎn)效應(yīng)，忽視了基因間互作、基因與環(huán)境互作，這被認(rèn)為是造成這種差異的一種可能解釋。
　　在本研究中，根據(jù)已有數(shù)據(jù)特性，我們探索和設(shè)計(jì)了一些新的關(guān)聯(lián)策略來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。這些方法策略分別應(yīng)用于棉花、水稻和煙草的全基因組關(guān)聯(lián)分析。此外，本研究還

3、使用線性模型框架重構(gòu)了MDR方法（多因素維度縮減方法）的核心算法，開發(fā)了稱為L(zhǎng)MDR的新方法。本文共分五個(gè)章節(jié)，其主要內(nèi)容概括如下。
　　第一章首先介紹了GWAS的一些基本概念和遇到的挑戰(zhàn)，以及對(duì)于這些挑戰(zhàn)我們提出的一些應(yīng)對(duì)策略。
　　第二章中，基于316份陸地棉品種測(cè)得的約40萬(wàn)個(gè)SNP標(biāo)記，我們對(duì)四個(gè)纖維產(chǎn)量性狀進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析。棉花是常異花授粉作物，在這份數(shù)據(jù)中我們也發(fā)現(xiàn)了一些雜合基因型，但GWAS常用的簡(jiǎn)單加模

4、型不能處理這些雜合基因型。因此，我們采用了全模型來(lái)探索陸地棉產(chǎn)量性狀的遺傳基礎(chǔ)，該全模型同時(shí)包含了加性，顯性，上位性以及環(huán)境互作效應(yīng)的檢測(cè)。分析結(jié)果顯示，雖然雜合子的比例并不高（約0.07），顯性相關(guān)的效應(yīng)卻貢獻(xiàn)了大部分的總遺傳率。這表明少數(shù)的雜合基因型仍對(duì)表型變異有較大的影響，并在分子水平上揭示了雜合優(yōu)勢(shì)對(duì)棉花產(chǎn)量性狀的重要性。此外，通過(guò)全模型與相應(yīng)簡(jiǎn)化模型結(jié)果的比較，該研究也為“遺傳率丟失”提供一個(gè)可能解釋。
　　第三章中，我

5、們采取了多種全基因組關(guān)聯(lián)策略來(lái)研究超級(jí)雜交稻協(xié)優(yōu)9308高產(chǎn)的遺傳基礎(chǔ);所用材料為由協(xié)優(yōu)9308衍生的重組自交系(RIL)群體，我們對(duì)138份重組自交系后代進(jìn)行了重測(cè)序，并開展關(guān)聯(lián)分析。由于GWAS研究通常是基于自然群體，首先我們就GWAS研究在這個(gè)實(shí)驗(yàn)群體的可行性進(jìn)行了檢查和討論。隨后，我們同時(shí)采取三種關(guān)聯(lián)研究策略（包括傳統(tǒng)的無(wú)先驗(yàn)知識(shí)的全基因組關(guān)聯(lián)分析，和兩個(gè)分別基于先驗(yàn)QTL和已注釋基因的關(guān)聯(lián)分析）對(duì)株高和抽穗期兩個(gè)性狀進(jìn)行一個(gè)整

6、體比較分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種關(guān)聯(lián)策略共同找到的位點(diǎn)相對(duì)比較可靠，可優(yōu)先用于后續(xù)研究。此外，作為一個(gè)例子，這項(xiàng)研究表明了GWAS不僅可以在實(shí)驗(yàn)群體中進(jìn)行，而且多策略關(guān)聯(lián)分析還可以補(bǔ)充或精細(xì)以前的QTL定位結(jié)果，以更精確的QTL信息為后續(xù)基因克隆和分子標(biāo)記輔助選擇服務(wù)。
　　第四章中，我們以煙葉中鉻含量和總糖含量為例，對(duì)四組學(xué)數(shù)據(jù)（即基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）和復(fù)雜表型間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討，以確定相應(yīng)的數(shù)量性狀SNP(

7、QTSs)，數(shù)量性狀轉(zhuǎn)錄本(QTTs)，數(shù)量性狀蛋白(QTPs)和數(shù)量性狀代謝物(QTMs)。這些中間分子表型（或內(nèi)表型）有助于闡明復(fù)雜性狀的遺傳變異機(jī)理。
　　最后一章中，我們使用線性模型框架重建了MDR的核心算法。MDR是一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的檢測(cè)基因互作方法。然而，它缺乏明確的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)，例如p值是通過(guò)置換檢驗(yàn)或中心極限定理得到的。LMDR克服這些限制。通過(guò)模擬研究，我們發(fā)現(xiàn)，LMDR不僅能提供合理的統(tǒng)計(jì)性質(zhì)，而且不需要置換檢驗(yàn)就