基于全基因組關聯研究的復雜性狀遺傳風險預測研究.pdf

1、全基因組關聯研究(genome-wide association study，GWAS)已經被認為是闡明復雜性狀遺傳關聯機制的強有力工具。截止2014年10月底，全球的研究者們累計發(fā)現了與1，251種性狀（疾?。┫嚓P的19，602個單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotide Polymorphism，SNP)位點，而具體到某一類性狀，只有少數位點可以通過GWAS研究的多階段嚴格驗證，而這些位點僅能解釋很小一部分的遺傳變異。大量的研

2、究表明，僅利用已經驗證的關聯位點進行遺傳風險預測效果并不理想，其中的一個主要原因在于這些研究忽略了大量存在的、未被發(fā)掘的低效應位點，因此如何充分利用GWAS研究信息成為預測模型成敗的關鍵。近來，主要有兩類策略被提出，表現出較好的預測效果:一類是通過設定寬松的假設檢驗水準，以便納入一些潛在的關聯位點;另一類是借助于混合效應模型將全基因組所有常見變異位點納入預測模型。本文針對上述兩種策略，提出了sGRS和sGRS-LMM方法，旨在探討其在復

3、雜性狀遺傳風險預測中的表現。
　　本研究的目的:一是通過與其它方法進行比較來評價sGRS和sGRS-LMM方法的預測準確度;二是探討影響預測準確度的因素，用以指導預測研究。本研究利用模擬試驗，比較BLUP、AM-BLUP、wGRS、RF、sGRS和sGRS-LMM六種方法在高維復雜結構遺傳數據中的遺傳預測表現，并將這些方法應用到中國人群非小細胞肺癌GWAS數據的遺傳風險預測研究。研究內容包括模擬試驗和實例分析兩個方面:
　　

4、1.基于1號染色體的模擬數據:采用實例GWAS數據的1號染色體基因分型數據，通過設定不同的樣本量、遺傳度、風險位點個數以及疾病患病率等參數，模擬產生所需的連續(xù)性表型和二分類表型，然后應用六種方法進行預測分析。
　　2.實例分析:利用中國漢族人群非小細胞肺癌GWAS數據，將南京研究數據作為訓練集，用于建立六種方法的預測模型，北京研究數據作為測試集，用以評價各方法的預測準確度。
　　研究的主要結果:
　　1.模擬數據結果:

5、在絕大多數參數組合情況下，sGRS和sGRS-LMM的預測準確度均優(yōu)于其它方法;樣本量、遺傳度、預設風險位點個數以及疾病患病率均是影響各方法預測準確度的因素;連續(xù)性表型和二分類表型的結論基本相似。
　　2.實例分析結果: sGRS和sGRS-LMM的預測準確度均優(yōu)于其它方法，而且sGRS-LMM預測準確度最高，AUC值達到0.735，但與理論預測準確度相比還有一定差距。
　　結論: 模擬試驗和實例分析均表明sGRS和sGRS