基于最大信息系數(shù)的復(fù)雜疾病全基因組關(guān)聯(lián)算法研究.pdf

1、全基因組關(guān)聯(lián)研究是人類基因組計劃完成后實施的一種對復(fù)雜疾病的成套DNA全基因組測序和掃描計劃，以試圖發(fā)現(xiàn)疾病的基因變異和單核苷酸多態(tài)性，研究并確定疾病易感區(qū)域和相關(guān)基因，尋找疾病標記物，實現(xiàn)疾病的早期診斷和有效的個性化治療，開發(fā)新的藥物和采取特異性防治措施。此類研究是在全基因組層面上開展的多中心、大樣本和反復(fù)驗證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，試圖全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。為達到關(guān)聯(lián)研究的目的，許多有前景的算法或?qū)Ｓ霉ぞ哕浖?/p>

2、繼問世。雖然現(xiàn)有算法在計算和統(tǒng)計學(xué)上被驗證為有用工具，但有研究指出它們在通用數(shù)據(jù)上的表現(xiàn)還存在較大的不明確性。同時，由于全基因組數(shù)據(jù)本身具有數(shù)據(jù)量龐大、離散等特殊性，使得現(xiàn)有算法在算法效率、統(tǒng)計功效和假陽率等方面并不盡人意，所以，進一步發(fā)展新的全基因組關(guān)聯(lián)研究算法仍然是生物信息學(xué)研究人員需要不懈努力的方向。為此，本文開展了以下研究工作：
　?。?）分析和研究了最大信息系數(shù)（Maximal Information Coefficie

3、nt，MIC）。MIC是一種新穎的統(tǒng)計方法，它能夠很好地滿足相關(guān)變量分析中的公平性和通用性，明顯優(yōu)于常見的皮爾遜系數(shù)、Spearman系數(shù)、互信息、CorGC和最大相關(guān)系數(shù)，因此本文將該方法引入全基因組關(guān)聯(lián)研究。本文從數(shù)學(xué)上討論了MIC原理，證明了它的一個重要遞推式，詳細介紹了MIC算法的實現(xiàn)步驟，最后分析了把MIC直接引入到基因型數(shù)據(jù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究的不足和基于MIC的全基因組關(guān)聯(lián)研究的可行性。
　?。?）提出了基于MIC的疾

4、病-SNP關(guān)聯(lián)搜索算法MICSNPs。MICSNPs使用蒙特卡洛置換檢驗把MIC值映射到P值，消除了MIC值波動的影響，同時結(jié)合基于滑動窗口二分搜索算法來節(jié)約算法時間（該算法時間約為線性搜索的0.58％）。為了使MICSNPs在算法統(tǒng)計功效、假陽率和算法時間三者之間取得最佳折衷，本文還研究了蒙特卡洛采樣數(shù)與上述三項指標之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了最佳的蒙特卡洛采樣數(shù)為2~4倍的生物標記數(shù)量，與樣本大小無關(guān)。基于真實全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和仿真數(shù)據(jù)的測試

5、結(jié)果表明，在把蒙特卡洛采樣次數(shù)縮減為標記數(shù)量的4倍并使用基于滑動窗口的二分搜索算法后，MICSNPs無論在計算性能及統(tǒng)計學(xué)上均是可行和有效的，且其整體性能優(yōu)于現(xiàn)有算法。
　　（3）提出了基于MIC的疾病-SNP關(guān)聯(lián)搜索算法mBoMIC。首先，通過對傳統(tǒng)Bagging算法的修改，本文提出了一種mBagging（modified Bagging）算法，其中心思想就是把傳統(tǒng)Bagging算法相同的袋內(nèi)和袋外自舉抽樣數(shù)據(jù)量改變?yōu)椴煌?，且?/p>

6、求袋內(nèi)數(shù)量少于袋外數(shù)量。由于較少的袋內(nèi)數(shù)據(jù)在保證最佳統(tǒng)計功效的同時降低了計算復(fù)雜度，而較多的袋外數(shù)據(jù)又進一步提高統(tǒng)計功效，所以mBaggnig算法達到了在縮減算法時間的前提下提升統(tǒng)計功效的目的。另外，較少的袋內(nèi)數(shù)據(jù)，減輕了傳統(tǒng)Bagging算法的“過擬合”現(xiàn)象，因此，mBagging算法的假陽率比傳統(tǒng)Bagging算法的低。本文提出的mBagging算法的主要貢獻是把原本矛盾的“統(tǒng)計功效”、“假陽率”和“算法時間”三個指標同時得到了較大

7、的改善。接著，使用本文提出的mBagging算法對MIC方法進行組合，形成了一種新型的疾病-SNP關(guān)聯(lián)搜索算法mBoMIC。mBoMIC算法結(jié)合了MIC和mBagging算法的優(yōu)點，克服了MIC的低統(tǒng)計功效并避免了MIC值的波動現(xiàn)象。在500組數(shù)據(jù)上，本文將分別使用20、400作為袋內(nèi)、袋外數(shù)據(jù)抽樣數(shù)的mBoMIC算法與使用抽樣數(shù)為400的傳統(tǒng)Bagging算法相比較，mBoMIC算法的平均算法時間減少了80.3%、平均統(tǒng)計功效增加了1

8、5.2%、平均假陽性率減少了31.3%。最后，采用仿真和真實數(shù)據(jù)測試mBoMIC算法，結(jié)果表明新算法比現(xiàn)有算法具有更好的統(tǒng)計功效，在生物標記選擇上是一種可行的算法。
　?。?）構(gòu)建了基于MIC的疾病相關(guān)差異表達基因/microRNA識別算法。全基因組關(guān)聯(lián)研究算法不僅可用于探索基因型數(shù)據(jù)，也能分析基因/microRNA表達數(shù)據(jù)。本文利用MIC構(gòu)造了基因/microRNA表達譜分析算法，用于全基因組微陣列表達數(shù)據(jù)中挖掘與疾病關(guān)聯(lián)的基因

9、/microRNA。本文采用新算法分析了一個房顫-對照的基因表達數(shù)據(jù)和一個瓣膜性心臟病-對照的microRNA表達數(shù)據(jù)，識別出41個房顫差異表達基因，其中有14個基因是已有工作未發(fā)現(xiàn)的新差異表達基因。信號通路和富集分析表明，這些差異表達基因與房顫高度相關(guān)；發(fā)現(xiàn)了2個強烈差異表達的microRNA，其中hsa-miR-221*是已有工作未發(fā)現(xiàn)的新差異表達microRNA。
　　本文順利地把MIC引入到了全基因組關(guān)聯(lián)研究，克服了MIC