兒童孤獨癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、兒童孤獨癥是一種嚴(yán)重影響兒童健康，并且具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。孤獨癥患病率近年急劇上升，美國政府公布的最新數(shù)據(jù)顯示，每50個兒童中就有一個患有孤獨癥。按照目前全球普遍的發(fā)病率估算，我國的孤獨癥患者已達一千多萬。已有病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，遺傳和環(huán)境因素均參與孤獨癥的發(fā)生，且遺傳因素在孤獨癥的病因中占主要作用，其遺傳度高達90％。罕見或新發(fā)變異，如染色體異常，新發(fā)和罕見的拷貝數(shù)變異以及新發(fā)和罕見的單核昔酸變異和小的插入/缺失

2、變異均被發(fā)現(xiàn)參與孤獨癥的遺傳病因。通過罕見變異研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個孤獨癥相關(guān)的位點/區(qū)間和易感或致病基因。盡管如此，這些新發(fā)或罕見的孤獨癥遺傳病因只能解釋一小部分病人，絕大多數(shù)孤獨癥的遺傳病因仍然未知。
　　孤獨癥是一個涉及環(huán)境和遺傳病因的復(fù)雜疾病，多個常見變異或常見變異與環(huán)境風(fēng)險因素共同或交互作用被認(rèn)為在孤獨癥病因中起到重要作用。與孤獨癥的新發(fā)和罕見遺傳變異研究相比，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的常見變異還比較少，目前只發(fā)現(xiàn)CDH9-

3、CDH10，SEMA5A以及MACROD2幾個基因或位點。我們認(rèn)為多個常見變異共同或通過與環(huán)境相互作用會導(dǎo)致孤獨癥的發(fā)生，是孤獨癥可能的病因之一。基于這一假設(shè)，本研究進行了中國人群孤獨癥患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究。我們收集了兩個樣本組，一組為由患者和父母親組成的核心家系(Triads)樣本組，另一組為由散發(fā)病例和正常對照組成的病例-對照（Case-Control）樣本組。我們對兩組樣本分別進行全基因組關(guān)聯(lián)研究并做META分析，META分析的

4、結(jié)果在三個歐美人群中進行驗證，并對5個樣本組進行META分析。五個樣本組META分析得到的全基因組顯著關(guān)聯(lián)的結(jié)果在正常人和孤獨癥患者的腦基因表達數(shù)據(jù)中進行表達定量形狀位點分析和基因差異表達分析。
　　我們的研究結(jié)果顯示中國人群兩個樣本組的全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)全基因組顯著相關(guān)位點。對兩個樣本組的結(jié)果進行結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)在染色體1p13.2位點約400kb的連鎖不平衡區(qū)間內(nèi)有多個SNPs接近全基因組顯著性相關(guān)水平。兩個中國人群樣本

5、與3個歐美人群樣本的META分析顯示，1p13.2區(qū)間內(nèi)的3個SNPs達到了全基因組顯著性水平(rs936938: p=4.49×10-8; rs6537835: p=3.26×10-8;rs1877455: p=8.70×10-8)。對該區(qū)間的單體型分析發(fā)現(xiàn)，該3個全基因組顯著性相關(guān)的SNPs分別位于3個與孤獨癥存在全基因組顯著關(guān)聯(lián)的單體型（AMPD1-NRAS-CSDE1:rs926938|rs8453|rs10489525; TR

6、IM33:rs6537825|rs11582563|rs11585926|rs11589568|rs7511633|rs6661053|rs11102800|rs3827735|rs11102807;TRIM33-BCAS2:rs10858047|rs11587400|rs1877455)。表達定量性狀位點分析發(fā)現(xiàn)全基因組顯著相關(guān)的3個單體型內(nèi)的多個SNPs影響到了CSDE1，NRAS以及TRIM33在人腦前額皮層中mRNA的表達水平，