基于通路分析的中國漢族人群身高全基因組關聯(lián)研究.pdf

1、人類身高是一個復雜的數(shù)量性狀，它由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定，遺傳因素起主要作用，其遺傳率在75％以上。身高在人體生長發(fā)育中是一個重要的生理指標，與很多復雜疾病相關(如糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥等)。探索身高的遺傳機制有助于闡明身高相關復雜疾病的發(fā)病機理，為這些疾病的預防和治療提供依據(jù)。目前，單變量的全基因組關聯(lián)研究廣泛用于基因的鑒定，該法利用均勻分布在基因組的分子標記定位與鑒定疾病或性狀的候選基因。全基因組關聯(lián)研究也鑒定一些身高的候選基

2、因，但還有大量的與身高相關的基因仍未發(fā)現(xiàn)。此外，單變量的全基因組關聯(lián)研究只能檢測單個標記與表型間的關聯(lián)，忽略了基因間的相互作用，它很難檢測到那些弱效應的基因。最近，有研究人員開發(fā)了基于通路/基因集合的全基因組關聯(lián)分析方法，該法能有效的檢測已知通路/基因集合與表型間的關聯(lián)，將有利于發(fā)現(xiàn)那些弱效應的基因。目前，基于通路分析的全基因組關聯(lián)研究開展得還很少，尤其是在身高遺傳學領域。為了探究身高的遺傳學機制，本研究采用這種方法開展身高的基因通路全

3、基因組關聯(lián)研究。
　　 本研究選用1627個無血緣關系中國漢族人進行初始基于通路分析的全基因組關聯(lián)研究，然后在2286個無血緣關系白種人重復驗證分析。采用含有909622個SNPs探針的Affymetrix GeneChip HumanMapping SNP6．0芯片進行DNA基因分型。從KEGG，BioCarta，GeneOntology和Ambion GeneAssist Pathway Atlas4個公共通路數(shù)據(jù)庫中挑選了

4、1007條有注釋的通路/基因集合。在中國漢族人中發(fā)現(xiàn)52條通路/基因集合達到了顯著水平(P<0．05)，其中只有Rho細胞運動信號通路通過了多重檢驗校正(原始p值=0．001、qFDR=0．023、PFWER=0．024)。在白種人中進行了驗證分析，但是Rho細胞運動信號通路沒有重復(p=0．654)，可能是由于人群種族遺傳差異造成的結果。在該通路的基因間進行了基因—基因交互作用分析更深入地確認Rho細胞運動信號通路與身高的關聯(lián)；結果發(fā)

5、現(xiàn)286個相互作用與身高相關(p<0．01)，基因間都存在相互作用、彼此互相聯(lián)系構成一個網(wǎng)絡系統(tǒng)。Rho細胞運動信號通路中部分基因(如：v—src肉瘤病毒癌基因SRC)和凝溶膠蛋白基因(GSN)具有骨代謝調(diào)節(jié)功能，這表明Rho細胞運動信號通路可能在調(diào)節(jié)骨骼生長發(fā)育過程中影響身高。
　　 本研究采用基于通路的全基因組關聯(lián)分析方法對身高基因的鑒定，并首次發(fā)現(xiàn)Rho細胞運動信號通路在中國人群中與身高變異有關。此結果加深了我們對身高的認