中國漢族人群身高和體重指數(shù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分中國漢族人群身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究
　　 背景和目的：
　　 身高主要受遺傳因素控制,其遺傳度約為80％。研究身高的遺傳機制將有助于深入理解人類生長發(fā)育過程。到目前為止,大部分身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究是在歐洲人群開展的。因此,我們在中國漢族人群中開展了這項全基因組關(guān)聯(lián)研究并進行重復(fù)驗證,來探討中國漢族人群身高的遺傳因素。
　　 研究對象和方法：
　　 本研究的芯片階段納入了來自北京動脈粥樣硬化研究和

2、中國動脈粥樣硬化研究的6534名研究對象。北京動脈粥樣硬化研究和中國動脈粥樣硬化研究分別使用Affymetrix的GeneChip(@)500K和AxiomTM全基因組CHB1陣列芯片進行基因分型。挑選芯片階段達到全基因組顯著性(P＜5.0×10-8)或潛在關(guān)聯(lián)(5.0×10-8＜P＜1.0×10-5)的位點在鹽敏感性遺傳流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)(GenSalt)研究中進行重復(fù)驗證。GenSalt的1881名研究對象使用Affymetrix(@)6

3、.0芯片進行基因分型。
　　 結(jié)果：
　　 通過芯片階段的meta分析,我們發(fā)現(xiàn)了兩個位點達到全基因組顯著水平。這兩個位點分別是歐洲人群中已報道的CYP19A1位點(rs3751599,P=1.86×10-9)和從未報道過的ZNF638位點(rs12612930,P=1.07×10-8)。我們從芯片階段選擇了17個位點在GenSalt研究中進行了重復(fù)驗證。將芯片階段和重復(fù)驗證階段結(jié)果合并后,CYP19A1和ZNF638與

4、身高的關(guān)聯(lián)變得更為顯著(rs3751599,P=4.80×10-10; rs12612930,P=2.02×10-10)。除這兩個位點外,還有其它3個位點達到了全基因組顯著性。其中,11q21的MAML2(rs11021504,P=7.81×10-9)和18q21.1的C18orf12(rs11082671,P=1.87×10-8)為新發(fā)現(xiàn)的位點,12q13.3的CS(rs3816804,P=2.63×10-9)為已報道過的位點。因此,

5、在將芯片階段和重復(fù)驗證階段合并共計8415研究對象中,我們發(fā)現(xiàn)了三個新的身高位點(ZNF638、MAML2和C18orf12)并驗證了兩個已報道的位點(CS和CYP19A1)。
　　 我們分析了亞洲人群中已報道的8個身高位點在本研究芯片階段的關(guān)聯(lián)結(jié)果。所有8個位點在本研究中的效應(yīng)方向均與以往亞洲人群研究報道的方向相同并且4個位點顯示顯著關(guān)聯(lián)(P＜0.05)。這4個位點的SNP分別為rs3791675(EFEMP1,P=4.32×

6、10-4),rs7571816(D1S3L2,P=9.50×10-4),rs7678436(NCAPG-LCORL,P=5.52×10-4)和rs12338076(LHX3-QSOX2,P=3.42×10-2)。同樣,我們也評估了其他人群中報道的身高位點在本研究中與身高的關(guān)聯(lián)情況,共有35個位點在本研究中提示有顯著關(guān)聯(lián)的證據(jù)(P＜0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 本研究在漢族人群中發(fā)現(xiàn)了三個新的身高相關(guān)位點,分別為ZNF

7、638、MAML2和C18orf12。此外還驗證了兩個以往報道的位點,分別為CS和CYP19A1。這些研究結(jié)果表明,身高的遺傳機制在不同人種之間既有共同又有不同之處。應(yīng)當(dāng)開展進一步研究對這些位點在不同人群中進行驗證并解釋其潛在的生物學(xué)機制。
　　 第二部分中國漢族人群體重指數(shù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究
　　 背景和目的：
　　 肥胖是全球重要的公共衛(wèi)生問題。目前為止,全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50多個與肥胖和體重指數(shù)相關(guān)聯(lián)

8、的位點。這些位點大多是在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的,僅有部分在亞洲人群中得到驗證。這提示體重指數(shù)這一復(fù)雜性狀的遺傳機制在不同種族之間有一定的差異,需要在不同種族中開展體重指數(shù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究并相互驗證。因此,本研究在中國漢族人群中開展體重指數(shù)全基因組關(guān)聯(lián)研究并在獨立樣本中進行重復(fù)驗證,來探討中國漢族人群體重指數(shù)的遺傳因素。
　　 研究對象和方法：
　　 本研究芯片階段納入的6534名研究對象分別來自北京動脈粥樣硬化研究和中國動脈

9、粥樣硬化研究。北京動脈粥樣硬化研究使用Affymetrix的GeneChip(@)500K,中國動脈粥樣硬化研究使用AxiomTM全基因組CHB1陣列芯片進行全基因組基因分型。芯片階段達到潛在關(guān)聯(lián)(P＜1.0×10-5)的位點進入重復(fù)驗證分析階段。重復(fù)驗證采用鹽敏感性遺傳流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)(GenSalt)研究,1881名研究對象已使用Affymetriix(@)6.0芯片進行基因分型。
　　 結(jié)果：
　　 通過對6534名研

10、究對象的芯片階段分析,我們發(fā)現(xiàn)7個位點的P值小于1×10-5。這7個位點包括兩個已報道的體重指數(shù)相關(guān)位點分別為FTO(rs17817712,P=3.21×10-6)和MC4R(rs975918,P=9.80×10-6),還有5個新位點CMTM7(rs347134,P=2.56×10-6)、VEPH1(rs16827528,P=3.97×10-6)、RPL18P9(rs12818806,P=2.98×10-6)、GJA3(rs476996

11、5,P=1.17×10-6)和C14orf177(rs17097110,P=5.92×10-6)。我們將從芯片階段篩選出的這7個位點關(guān)聯(lián)信號最強的SNP在GenSalt研究中進行了重復(fù)驗證,其中3個在重復(fù)驗證階段提示有顯著關(guān)聯(lián)證據(jù)(P＜0.05)。這3個SNP分別位于3號染色體的CMTM7(rs347134,P=3.39×10-2)、3號染色體的VEPH1(rs16827528,P=3.47×10-3)和18號染色體的MC4R(rs97

12、5918,P=2.79×10-2)。在芯片階段和重復(fù)驗證階段合并后的共計8415名研究對象中,一個位點到達全基因組顯著水平(VEPH1,rs16827528,P=4.85×10-8)。對于已報道的兩個位點FTO和MC4R,兩階段合并后均沒有達到全基因組顯著性水平(FTO,rs17817712,P=1.05×10-5; MC4R,rs975918,P=8.72×10-7)。
　　 此外,我們還分析了以往報道的51個肥胖和體重指數(shù)位

13、點在本研究芯片階段的關(guān)聯(lián)情況。除了前面提到的FTO和MC4R外,還有8個位點與體重指數(shù)存在關(guān)聯(lián)(P＜0.05):TMEM18、SEC16B、GNPDA2、PCSK1、CDKAL1、MTCH2、GP2和NPC1。在其余41個位點中,有6個位點在漢族人群中為單態(tài),35個位點未在本研究中發(fā)現(xiàn)與體重指數(shù)存在關(guān)聯(lián)(P＞0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 本研究在中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)1個新的體重指數(shù)位點(VEPH1)和4個潛在關(guān)聯(lián)的位點