幾類藥物的分子全息及比較分子力場研究與分子設計.pdf

1、定量構效關系(QSAR)是藥物分子設計中很重要的研究方法，近年來，全息定量構效關系（HQSAR）和比較分子力場定量構效關系（CoMFA）由于其獨特的分子結構信息表征和建模方法，在計算機輔助藥物設計領域起著日益重要的作用。通常定量構效關系研究由兩個步驟組成：（1)分子結構表征獲取結構描述符；（2）將結構描述符與分子性質關聯起來。在分子結構表征與構效關系研究中，HQSAR和CoMFA方法均是重要的構效關系研究方法，其中HQSAR方法是從分子

2、結構圖出發(fā)挖掘分子結構信息，將結構圖轉化為分子全息結構描述符；而CoMFA方法是從分子周圍力場分布的角度表征分子的三維力場結構信息，對理解藥物與靶標的相互作用模式提供了豐富信息。鑒于HQSAR和CoMFA在分子結構信息表征方面具有各自特色，本文分別從分子全息結構信息及力場結構信息的角度，對幾類藥物體系開展了定量構效關系研究，討論了有關結構信息的貢獻大小，進而對分子設計的思路與方法進行了探索。具體工作總結如下：
　　1、分別采用分子

3、全息定量構效關系(HQSAR)和比較分子力場定量構效關系（CoMFA）方法，構建了1-(5-羰基吲哚)丙酮類衍生物對胞液型磷脂酶 A2α抑制活性與結構的定量構效關系模型。在全息定量構效關系建模過程中，研究了不同碎片區(qū)分參數及碎片大小對模型質量的影響，從而尋找最優(yōu) HQSAR模型，并對其穩(wěn)定性及預測能力進行評價。結果顯示：選取碎片區(qū)分參數為原子類型、化學鍵類型、連接性、氫鍵給體和受體，選取碎片大小為3-6，得到的HQSAR模型（非交叉驗證

4、系數 r2=0.961，交叉驗證系數 q2=0.790）具有最佳的統(tǒng)計學穩(wěn)定性及預測能力。采用比較分子力場方法建模時，以26號化合物作為模板分子，選擇基于公共骨架的分子疊合，結果表明：分子周圍立體場的分布是影響分子活性的主要因素（接近80％）。根據HQSAR模型和CoMFA模型的結果分析與討論，我們設計并篩選出3種理論上具有更高抑制活性的1-(5-羰基吲哚)丙酮類化合物。
　　2、采用分子全息定量構效關系（HQSAR）方法，研究了

5、卡莫氟類衍生物對酸性酰胺酶（AC）抑制活性與分子結構之間的關系，分別討論了分子碎片大小和分子碎片亞結構類型對QSAR模型質量的影響，得到了較好的HQSAR模型：模型的交叉驗證系數 q2=0.834，非交叉相關系數r2=0.965。通過對HQSAR二維色碼圖分析，討論了化合物分子結構不同分子片段對其抑制活性的影響，并在此基礎上，設計了具有更高活性的酸性酰胺酶抑制劑。
　　3、采用比較分子力場定量構效關系（CoMFA）分析方法，以細胞

6、毒素DNA二聚雙嵌入試劑二[(吖啶-4-酰胺)丙基]甲胺類化合物為研究對象，建立了CoMFA模型，分析了分子力場結構參數對化合物活性的影響。CoMFA模型的交叉驗證系數q2=0.586，非交叉相關系數r2=0.917，立體場和靜電場對化合物抑制活性的貢獻分別為79.9%和21.1%。CoMFA模型分析有助于我們理解DNA嵌入劑配體與受體的連接模式，該連接模式為進一步設計新型的二聚物 DNA嵌入劑提供合理指導。
　　本文采用HQSA