蛋白質(zhì)模擬的分子力學(xué)力場(chǎng)優(yōu)化.pdf

1、蛋白質(zhì)是生物功能的執(zhí)行者。蛋白質(zhì)的功能跟它的三維結(jié)構(gòu)及動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)。大多數(shù)蛋白質(zhì)都能夠形成獨(dú)特空間結(jié)構(gòu)。探測(cè)和解析蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)工具主要有X射線晶體衍射方法和核磁共振波譜學(xué)方法。但實(shí)驗(yàn)不能提供蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的時(shí)空分布，不能在微觀尺度刻劃蛋白質(zhì)功能運(yùn)動(dòng)的細(xì)節(jié)。分子動(dòng)力學(xué)模擬方法是一種在原子水平上研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能之間關(guān)系的重要工具，在原子水平刻劃構(gòu)象的空間分布和動(dòng)力學(xué)，為實(shí)驗(yàn)提供重要補(bǔ)充。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步發(fā)展，還可能成為三維結(jié)構(gòu)從頭預(yù)測(cè)的

2、工具。分子動(dòng)力學(xué)模擬通過(guò)求解牛頓運(yùn)動(dòng)方程追蹤體系隨時(shí)間變化的構(gòu)象變化過(guò)程，獲得任意微觀量的時(shí)空分布。其出發(fā)點(diǎn)是依賴(lài)于原子坐標(biāo)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰亢瘮?shù)，即分子力學(xué)“力場(chǎng)”。蛋白質(zhì)模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性以及可靠性主要依賴(lài)于經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)的正確性。分子模擬應(yīng)用和發(fā)展存在兩大困難，一是用于模擬分子內(nèi)或分子間相互作用的能量函數(shù)的正確性是有限的，另一個(gè)就是在高維構(gòu)象空間的采樣是不充分的，現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)展了很多研究用于解決這兩個(gè)問(wèn)題。 傳統(tǒng)的力場(chǎng)優(yōu)化主要基于擬合小分子

3、體系的結(jié)構(gòu)與能量性質(zhì)。GROMOS力場(chǎng)主要通過(guò)擬合小分予體系在凝聚態(tài)下的一系列熱力學(xué)特性，如密度、蒸發(fā)熱、超額自由能、溶劑化自由能等來(lái)確定力場(chǎng)中的范德華相互作用、靜電相互作用等非鍵相互作用參數(shù)。對(duì)決定多肽構(gòu)象平衡的二面角項(xiàng)等未充分優(yōu)化。并且，由于力場(chǎng)參數(shù)空間維數(shù)很高，力場(chǎng)擬合過(guò)程使用的參考數(shù)據(jù)不可能唯一確定最優(yōu)參數(shù)組合。 力場(chǎng)對(duì)多肽構(gòu)象平衡的刻劃精度對(duì)分子模擬非常重要。如何優(yōu)化分子力場(chǎng)，使其不但能夠再現(xiàn)各類(lèi)凝聚態(tài)熱力學(xué)數(shù)據(jù)，而且

4、更好刻劃構(gòu)象平衡，是本論文工作的重點(diǎn)。 本論文的主要內(nèi)容包括兩個(gè)方面，一是優(yōu)化GROMOS53A6力場(chǎng)中關(guān)于主鏈構(gòu)象的描述用于改善蛋白質(zhì)模擬的結(jié)果，另一個(gè)是利用自由能微擾方法預(yù)測(cè)力場(chǎng)參數(shù)的改變對(duì)小肽構(gòu)象平衡模擬實(shí)驗(yàn)的影響。 第2章中，我們認(rèn)為優(yōu)化GROMOS53A6力場(chǎng)中關(guān)于主鏈構(gòu)象的描述能改善蛋白質(zhì)模擬的結(jié)果。許多研究表明，這些廣泛使用的分子力學(xué)力場(chǎng)在描述蛋白質(zhì)的局部構(gòu)象時(shí)存在系統(tǒng)偏差，包括分子力場(chǎng)里對(duì)主鏈二面角的描述

5、。分子模擬所得到的二肽主鏈二面角的自由能面同量子力學(xué)計(jì)算所得到的勢(shì)能面和數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)得到的主鏈二面角的自由能面之間的比較表明：重新優(yōu)化分子力場(chǎng)里關(guān)于主鏈二面角項(xiàng)的描述是必要的。分子模擬結(jié)果和量子力學(xué)計(jì)算結(jié)果的高精確性使得我們可以作兩種類(lèi)型的修正，一種是數(shù)字格點(diǎn)修正，這種修正能準(zhǔn)確的得到量子力學(xué)的勢(shì)能面，另一種是采用數(shù)量很少的解析項(xiàng)修正，這種修正使得分子模擬所得到的自由能面能近似的描述量子力學(xué)勢(shì)能面所包含的一些主要特征。另外，為了改善主鏈－

6、主鏈之間氫鍵的方向性，我們對(duì)主鏈羰基上的氧原子采用偏離中心的電荷模型，并對(duì)這個(gè)模型里的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化并測(cè)試。我們對(duì)五個(gè)蛋白質(zhì)和兩個(gè)小肽在水溶液中進(jìn)行大量分子動(dòng)力學(xué)模擬，結(jié)果表明：對(duì)主鏈二面角項(xiàng)的優(yōu)化能明顯的改善蛋白質(zhì)模擬的結(jié)果。對(duì)比較簡(jiǎn)單的解析修正和嚴(yán)格的數(shù)字格點(diǎn)修正進(jìn)行比較，對(duì)蛋白質(zhì)而言，前者能得到一樣好甚至更好的模擬結(jié)果。盡管采用偏離中心的電荷模型能稍微改進(jìn)蛋白質(zhì)模擬結(jié)果，但對(duì)氫鍵方向性的改進(jìn)并不顯著。 第3章中，我們提出一種

7、方法，它結(jié)合了自由能微擾理論和增強(qiáng)采樣方法，能將小肽體系在不同構(gòu)象態(tài)之間的平衡數(shù)據(jù)用于力場(chǎng)發(fā)展階段的參數(shù)校正過(guò)程中。為了驗(yàn)證這個(gè)方法，我們把前面在GROMOS43A1力場(chǎng)中參數(shù)化的廣義玻恩/溶劑可接觸表面積模型作為參考模型，并把這個(gè)模型應(yīng)用到四個(gè)具有不同二級(jí)結(jié)構(gòu)的小肽中，包含兩個(gè)α－螺旋和兩個(gè)β－折疊片。利用溫度副本交換分子動(dòng)力學(xué)模擬方法采樣小肽的構(gòu)象空間。我們可以預(yù)測(cè)需要擾動(dòng)力場(chǎng)中的那些參數(shù)才能對(duì)不同體系的天然構(gòu)象態(tài)與其它構(gòu)象態(tài)之間的