原子-鍵電負(fù)性均衡融合進(jìn)分子力學(xué)—應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的力場(chǎng)模型與分子動(dòng)力學(xué)模擬.pdf

1、蛋白質(zhì)是組織細(xì)胞中含量最豐富、功能最多樣化的生物大分子，一個(gè)細(xì)胞可能含有10萬(wàn)多種蛋白質(zhì)，每種蛋白質(zhì)具有各自不同的功能。核酸是生物的遺傳信息載體，它們功能的實(shí)現(xiàn)要依賴于蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)功能的多樣性是由其復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)所決定的，結(jié)構(gòu)的多樣性保證了功能的多樣性。只有深入地了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，才能真正地理解蛋白質(zhì)的功能及其分子作用機(jī)理。所以，對(duì)蛋白質(zhì)的研究一直是眾多理論和實(shí)驗(yàn)研究的熱點(diǎn)課題之一。 理論上，雖然ab initio計(jì)算能夠預(yù)測(cè)

2、分子間的相互作用，但對(duì)于多原子體系，計(jì)算是非常耗時(shí)的，研究的體系和內(nèi)容受到相當(dāng)大的限制。發(fā)展準(zhǔn)確的、計(jì)算上易于實(shí)現(xiàn)的力場(chǎng)方法就成為彌補(bǔ)量子力學(xué)這一局限必不可少的工具。與量子力學(xué)相比較，分子力學(xué)簡(jiǎn)單得多，而且能夠快速得到分子的各種性質(zhì)。分子力學(xué)方法常被應(yīng)用于團(tuán)簇體系、溶液體系和生化大分子等的研究。盡管現(xiàn)代分子力場(chǎng)方法能夠在實(shí)驗(yàn)的誤差范圍內(nèi)正確地預(yù)測(cè)分子體系的結(jié)構(gòu)、能量和振動(dòng)頻率等性質(zhì)，但很多力場(chǎng)也有一定的局限。固定電荷力場(chǎng)是利用固定點(diǎn)電荷

3、或是固定偶極矩計(jì)算靜電相互作用，不能正確地反映電子密度對(duì)體系結(jié)構(gòu)和周圍環(huán)境的依賴關(guān)系。因而目前人們?cè)诓粩鄬で蠛桶l(fā)展新方法，應(yīng)用于探討和預(yù)測(cè)多分子體系的性質(zhì)和功能，使電子密度能夠體現(xiàn)靜電環(huán)境的改變。 密度泛函理論直接將電子密度作為基本變量，指出電子密度決定了體系的一切性質(zhì)，為模擬包括環(huán)境變化的電子密度提供了一個(gè)直接而且極具潛力的理論框架。但是傳統(tǒng)的從頭算密度泛函方法計(jì)算量仍很大，難以直接應(yīng)用于大分子或復(fù)雜的多分子體系。密度泛函理論

4、下的電負(fù)性均衡方法在處理上述問(wèn)題時(shí)有很大的優(yōu)勢(shì)。已有的電負(fù)性均衡方法多是將分子劃分到原子尺度，進(jìn)而確定原子電荷、分析化學(xué)鍵形成過(guò)程中的電荷轉(zhuǎn)移、確定分子模擬中的動(dòng)力學(xué)電荷等。Yang等人提出和發(fā)展的原子-鍵電負(fù)性均衡方法(ABEEM)，清晰地考慮了化學(xué)鍵和孤對(duì)電子區(qū)域的電荷，正確直觀地預(yù)測(cè)了許多生物大分子體系中電荷的極化，并且這個(gè)方法簡(jiǎn)捷明了、易于程序化。最近，基于原子-鍵電負(fù)性均衡方法融合進(jìn)分子力場(chǎng)，Yang等人又發(fā)展了ABEEM/M

5、M非剛體浮動(dòng)電荷勢(shì)能模型，并將其成功地應(yīng)用于純水體系、離子水體系、有機(jī)和多肽分子的構(gòu)象以及水溶液中大空穴氫鍵網(wǎng)絡(luò)幻數(shù)的研究中。 本論文繼續(xù)探討原子-鍵電負(fù)性均衡方法融合進(jìn)分子力學(xué)(ABEEM/MM)的模型和方法，將其進(jìn)一步應(yīng)用于過(guò)渡金屬鈷離子水分子團(tuán)簇，鈷離子水溶液及其鹽溶液中；并且對(duì)Na+與K+離子在18-crown-6冠醚水溶液中的離子選擇性進(jìn)行了詳細(xì)研究；另外，建立新的應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的力場(chǎng)模型，編制和調(diào)試有關(guān)程序，并將建

6、立的蛋白質(zhì)力場(chǎng)勢(shì)函數(shù)應(yīng)用到生物大分子(Crambin，BPT1和Trypsin)的動(dòng)力學(xué)模擬中，獲得了各種重要性質(zhì)；進(jìn)而，將該模型拓展到大的蛋白質(zhì)分子胰蛋白酶體系當(dāng)中，獲得trypsin-ligand體系的各種結(jié)構(gòu)性質(zhì)，并獲得胰蛋白酶與其抑制劑作用界面上各原子準(zhǔn)確的電荷分布。最后，對(duì)胰蛋白酶與其抑制劑的分子對(duì)接過(guò)程進(jìn)行了初步地探討。其主要內(nèi)容如下： (1)應(yīng)用ABEEM/MM力場(chǎng)研究過(guò)渡金屬鈷離子水分子團(tuán)簇和鈷離子水溶液及其鹽溶

7、液的性質(zhì)。對(duì)于水合體系Co2+/3+(H2O)3-6，確定了金屬離子-水分子相互作用勢(shì)的參數(shù)，從而擬合得到實(shí)驗(yàn)和從頭計(jì)算的結(jié)果。將參數(shù)化的勢(shì)能函數(shù)應(yīng)用于過(guò)渡金屬鈷離子水分子團(tuán)簇，計(jì)算了各種性質(zhì)，包括優(yōu)化的幾何結(jié)構(gòu)、ABEEM電荷、結(jié)合能等。進(jìn)一步在鈷離子水溶液的分子動(dòng)力學(xué)模擬中檢測(cè)這套參數(shù)。我們仔細(xì)地分析了ABEEM/MM-MD模擬室溫下金屬鈷離子Co2+/3+水溶液以及不同濃度的三氯化鈷(CoCl3)水溶液。模擬計(jì)算的結(jié)果主要包括：靜

8、態(tài)性質(zhì)：徑向分布函數(shù)、角度分布函數(shù)、水分子結(jié)構(gòu)、每個(gè)水分子的平均氫鍵數(shù)目、電荷分布；動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：離子的擴(kuò)散系數(shù)、水分子的振動(dòng)光譜等；熱力學(xué)性質(zhì)：離子的溶劑化能等。對(duì)于不同濃度的三氯化鈷(CoCl3)水溶液得到的各個(gè)溶液的密度與實(shí)驗(yàn)值有較好的符合。這證明組合ABEEM/MM-MD為研討過(guò)渡金屬鈷離子水溶液以及鹽溶液的性質(zhì)提供了強(qiáng)有力的工具。 (2)建立新的冠醚-堿金屬離子-水分子相互作用勢(shì)，應(yīng)用ABEEM/MM-MD模擬計(jì)算18-

9、crown-6冠醚水溶液對(duì)堿金屬Na+，K+的離子選擇性?；贏BEEM/MM，已經(jīng)構(gòu)建了金屬離子-水分子間的相互作用勢(shì)，鹵素離子-水分子間的相互作用勢(shì)，以及鹽溶液中離子-離子間的相互作用勢(shì)。這里我們新構(gòu)建了18-crown-6 ether的勢(shì)能函數(shù)包括鍵長(zhǎng)的伸縮振動(dòng)項(xiàng)和鍵角的彎曲振動(dòng)項(xiàng)，二者均采用諧振子勢(shì)能函數(shù)；二面角的扭曲振動(dòng)項(xiàng)；vander Waals相互作用項(xiàng)，以及靜電相互作用項(xiàng)(用ABEEM電荷來(lái)計(jì)算)，如下式所示：

10、而溶液中的陰陽(yáng)離子與18-crown-6 ether分子之間只存在非鍵的相互作用，即范德華相互作用和靜電相互作用項(xiàng)。我們用約束的分子動(dòng)力學(xué)模擬Na+/18-crown-6 ether:Cl-水溶液和K+/18-crown-6 ether:Cl-水溶液，研究鈉、鉀離子在18-crown-6 ether水溶液中的離子選擇性。討論了M+/18-crown-6 ether:Cl-(M=Na,K)在水溶液中的平均力勢(shì)，以及其水溶液的一些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

11、 (3)建立應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的ABEEM/MM勢(shì)能函數(shù)，并對(duì)蛋白質(zhì)Crambin，BPTI和Trypsin進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。在ABEEM/MM浮動(dòng)電荷力場(chǎng)中，應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的勢(shì)能函數(shù)為：上式中的Eb、Eθ、Etours、Evdw和Eelex分別表示鍵長(zhǎng)的伸縮振動(dòng)勢(shì)能、鍵角的彎曲振動(dòng)勢(shì)能、二面角的扭曲振動(dòng)勢(shì)能、范德華和靜電相互作用勢(shì)能。其中，靜電相互作用勢(shì)能Eelec是利用ABEEM方法計(jì)算的電荷分布來(lái)計(jì)算MM中的靜電相互

12、作用部分。利用該力場(chǎng)，對(duì)實(shí)際的蛋白質(zhì)Crambin，BPTI和Trypsin進(jìn)行了298K的分子動(dòng)力學(xué)模擬。對(duì)于不含有結(jié)構(gòu)水的這三種蛋白質(zhì)模擬計(jì)算得到的各類原子位置(包括Cα原子、骨架原子(C,Cα,N,O)、重原子以及側(cè)鏈原子)、鍵長(zhǎng)、鍵角、二面角值以及回旋半徑與實(shí)驗(yàn)得到的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和CHARMM力場(chǎng)的模擬結(jié)果都符合得很好。并且，在含有結(jié)構(gòu)水的蛋白質(zhì)的模擬結(jié)果中，各種均方根偏差都明顯小于不含結(jié)構(gòu)水的模擬結(jié)果。同時(shí)，我們對(duì)比研究了胰蛋

13、白酶trypsin活性區(qū)域形成氫鍵的各原子的電荷分布。應(yīng)用ABEEM/MM力場(chǎng)計(jì)算得到的各原子的部分電荷與從頭算的結(jié)果具有很好的一致性，并且充分合理地體現(xiàn)了蛋白質(zhì)中由于氫鍵而產(chǎn)生的靜電極化。研究表明，蛋白質(zhì)中的結(jié)構(gòu)水對(duì)于維持蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起著非常重要的作用，尤其是對(duì)于暴露在外部的側(cè)鏈的構(gòu)象以及二級(jí)結(jié)構(gòu)末端的穩(wěn)定性起著決定性的作用；并且這些結(jié)構(gòu)水分子對(duì)于蛋白質(zhì)中氫鍵的形成具有積極的作用，它們常常是形成蛋白質(zhì)氫鍵網(wǎng)絡(luò)的一部分，從而使蛋

14、白質(zhì)更加穩(wěn)定。這些結(jié)果表明，ABEEM/MM力場(chǎng)為進(jìn)一步探索和模擬蛋白質(zhì)提供了一個(gè)非常有力的工具。 (4)應(yīng)用ABEEM/MM浮動(dòng)電荷力場(chǎng)對(duì)蛋白質(zhì)BPTI水溶液的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。生物體中的各種生命活動(dòng)都與水溶液是密不可分的，水分子可以兼任氫供體和氫受體，并且游離水和結(jié)合水都可以與蛋白質(zhì)表面的一些基團(tuán)形成氫鍵，使蛋白質(zhì)分子在水溶液中比較穩(wěn)定，并關(guān)系到蛋白質(zhì)的生物活性。這里我們利用ABEEM/MM模型對(duì)蛋白質(zhì)BPTI分子的水溶液

15、進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)模擬，計(jì)算得到的徑向分布函數(shù)結(jié)果表明，該模型很好地體現(xiàn)了溶質(zhì)蛋白質(zhì)分子和其周圍溶劑水分子之間的靜電極化。 (5)應(yīng)用ABEEM/MM浮動(dòng)電荷模型對(duì)胰蛋白酶與其抑制劑的復(fù)合物trypsin/inhibitor的理論研究。應(yīng)用該力場(chǎng)我們對(duì)胰蛋白酶與其抑制劑的七種復(fù)合物進(jìn)行了細(xì)致的研究，計(jì)算得到的原子位置、鍵長(zhǎng)、鍵角和二面角值與實(shí)驗(yàn)X-ray得到的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)符合得很好。更為重要的是應(yīng)用ABEEM/MM浮動(dòng)電荷力場(chǎng)模擬得到

16、的胰蛋白酶與其抑制劑復(fù)合物中各種類型的氫鍵距離都與實(shí)驗(yàn)晶體結(jié)構(gòu)具有很好的一致性；并且ABEEM/MM方法能夠準(zhǔn)確計(jì)算蛋白質(zhì)與其抑制劑隨構(gòu)象不斷改變的部分電荷，準(zhǔn)確反映了胰蛋白酶與其抑制劑之間的氫鍵以及靜電相互作用，合理體現(xiàn)了蛋白質(zhì)中存在的靜電極化，為進(jìn)一步利用ABEEM/MM浮動(dòng)電荷力場(chǎng)對(duì)該體系的分子對(duì)接研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 (6)首次應(yīng)用ABEEM/MM模型對(duì)胰蛋白酶與其抑制劑的分子對(duì)接過(guò)程進(jìn)行了初步探討和研究。結(jié)果表明，對(duì)

17、接得到的復(fù)合物結(jié)梅與實(shí)驗(yàn)晶體結(jié)構(gòu)相差不大，對(duì)于其它的衡量對(duì)接好壞的判別標(biāo)準(zhǔn)正在進(jìn)一步的探討當(dāng)中。 總之，基于ABEEM/MM建立的適應(yīng)于蛋白質(zhì)生物大分子的作用勢(shì)的建立和應(yīng)用，為分子力場(chǎng)的發(fā)展注入了新的活力；該模型經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的完善后，我們堅(jiān)信它必將在更復(fù)雜的水溶液中的化學(xué)反應(yīng)、分子識(shí)別以及溶液中藥物分子的活性和酶催化反應(yīng)機(jī)理研究等重要領(lǐng)域中發(fā)揮作用。 此外，在本文的最后一章，根據(jù)分子內(nèi)稟特征輪廓(MICC)理論模型，對(duì)反應(yīng)

18、CH4+H→CH3+H2進(jìn)行了系統(tǒng)的研究：用精密從頭計(jì)算方法，討論了該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，研究了氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)的能量和結(jié)構(gòu)等性質(zhì)，并分析了反應(yīng)過(guò)程中分子的動(dòng)態(tài)變化；利用MELD精密從頭計(jì)算程序，并結(jié)合自編程序，計(jì)算了在IRC反應(yīng)路徑上所取的各個(gè)幾何構(gòu)型中，分子中一個(gè)電子所受到的作用勢(shì)(PAEM)，并依據(jù)分子內(nèi)稟特征輪廓理論，分析了反應(yīng)過(guò)程中分子中的一個(gè)電子所受到作用勢(shì)以及分子的內(nèi)稟特征輪廓的動(dòng)態(tài)變化，為反應(yīng)中化學(xué)鍵的形成和斷裂過(guò)程提供了直觀和定